En el mundo actual, las enfermedades infecciosas siguen representando una gran amenaza para la salud pública. El estudio Global Burden of Disease estimó que en 2019, aproximadamente el 25% de todas las muertes en el mundo se debieron a infecciones. Esta asombrosa estadística pone de relieve la necesidad crítica de nuevas estrategias para prevenir y gestionar las infecciones graves.

Cada vez hay más pruebas de que la clave para reducir la susceptibilidad a las infecciones puede estar en los billones de microbios que habitan en nuestro intestino: el microbioma intestinal. En dos estudios poblacionales a gran escala publicados recientemente en The Lancet Microbe, los investigadores descubrieron que la composición de las bacterias intestinales de un individuo estaba estrechamente vinculada a su riesgo de ser hospitalizado por una enfermedad infecciosa.

Los estudios, dirigidos por un equipo del UMC de Ámsterdam (Países Bajos), analizaron los microbiomas intestinales de más de 10.000 participantes de dos cohortes independientes, una en los Países Bajos y otra en Finlandia. A continuación, los investigadores realizaron un seguimiento de estos participantes durante 5-7 años, y determinaron quiénes habían sido hospitalizados o habían fallecido a causa de una enfermedad infecciosa durante ese tiempo.

Los resultados fueron sorprendentes. Los participantes con mayor abundancia relativa de ciertas bacterias intestinales, en concreto las que producen el ácido graso de cadena corta butirato, presentaban un riesgo significativamente menor de infecciones graves que requirieran hospitalización. Este efecto protector se mantuvo incluso después de tener en cuenta factores como la edad, el origen étnico, el estilo de vida, el consumo de antibióticos y los problemas de salud subyacentes.

"Se trata del mayor estudio realizado hasta la fecha sobre la relación entre el microbioma intestinal y la susceptibilidad a las infecciones en la población general", afirma el Dr. W. Joost Wiersinga, autor de la correspondencia, del UMC de Ámsterdam. "Y el hecho de que hayamos podido replicar nuestros hallazgos en dos cohortes distintas de países diferentes refuerza la solidez y la generalizabilidad de los resultados".

La conexión intestino-infección

La relación entre el microbioma intestinal y el riesgo de infección no es del todo sorprendente. Los investigadores llevan tiempo observando que los pacientes hospitalizados con infecciones graves suelen presentar alteraciones significativas en sus comunidades microbianas intestinales, incluso antes de recibir antibióticos u otros tratamientos.

"Los pacientes con infecciones muestran con frecuencia una pérdida de bacterias anaerobias beneficiosas y un crecimiento excesivo de microbios potencialmente patógenos en el intestino", explicó el Dr. Wiersinga. "Pero la gran pregunta ha sido si estas alteraciones del microbioma son sólo una consecuencia de la infección, o si realmente contribuyen a aumentar la susceptibilidad en primer lugar".

Los estudios con animales han aportado datos clave sobre esta cuestión. En ratones y otros modelos, se ha demostrado que alterar el microbioma intestinal -por ejemplo, tratándolo con antibióticos- debilita la respuesta inmunitaria y aumenta la gravedad de diversas infecciones víricas, bacterianas y fúngicas. Por el contrario, aumentar los niveles de bacterias anaerobias beneficiosas, como las productoras de butirato, puede mejorar las defensas antimicrobianas y proteger contra las infecciones sistémicas.

Los nuevos estudios poblacionales en humanos sugieren que estos mismos principios se aplican en el mundo real. Los participantes con mayor abundancia de bacterias productoras de butirato al inicio del estudio tenían muchas menos probabilidades de ser hospitalizados por una enfermedad infecciosa en los años siguientes.

"Los efectos protectores de las bacterias productoras de butirato probablemente se deban a su capacidad para modular tanto la inmunidad intestinal local como las respuestas inflamatorias sistémicas", afirma el Dr. Teemu Niiranen, coautor del estudio de la Universidad de Turku (Finlandia). "Se ha demostrado que el butirato estimula la producción de péptidos antimicrobianos, mejora la función de barrera del intestino y amortigua la inflamación excesiva que puede provocar daños en los tejidos durante las infecciones".

Una firma microbiana del riesgo de infección

Más allá de la abundancia de productores de butirato, los nuevos estudios también revelaron distintas firmas microbianas asociadas a una mayor susceptibilidad a las infecciones. Los participantes que posteriormente fueron hospitalizados por infecciones tenían niveles relativos más altos de ciertas bacterias como Veillonella, que pueden actuar como patógenos oportunistas, así como niveles más bajos de géneros anaerobios estrictos como Butyrivibrio.

"El hecho de que observáramos estas mismas diferencias microbianas entre los grupos de resultados tanto en la cohorte holandesa como en la finlandesa es realmente sorprendente", señaló el Dr. Niiranen. "Sugiere que puede haber un perfil central de microbioma intestinal que predispone a los individuos a infecciones graves, independientemente de la geografía u otros factores".

Curiosamente, los investigadores pudieron aprovechar estas firmas microbianas para desarrollar una puntuación de riesgo personalizada para las hospitalizaciones relacionadas con infecciones. Cuando se aplicó a la cohorte finlandesa, los participantes considerados de alto riesgo en función de sus bacterias intestinales al inicio del estudio tenían un 39% más de probabilidades de ser hospitalizados por una infección que los individuos de bajo riesgo.

"Esto pone de relieve el potencial de utilizar el microbioma intestinal como biomarcador predictivo para identificar a las personas con un riesgo elevado de infecciones graves", afirmó el Dr. Rob Knight, experto en microbioma de la Universidad de California en San Diego que participó en el estudio. "Con una mayor validación, una evaluación del riesgo basada en el microbioma podría ayudar a dirigir las estrategias de prevención a las personas que más las necesitan".

Replantearse el uso de antibióticos

Los nuevos hallazgos también plantean importantes cuestiones sobre el uso generalizado de antibióticos y su posible impacto en la susceptibilidad a las infecciones. Se sabe que los antibióticos alteran el microbioma intestinal, lo que a menudo provoca una disminución de las bacterias anaerobias beneficiosas, como las productoras de butirato.

Investigaciones anteriores del equipo del UMC de Ámsterdam y otros han demostrado que la pérdida de estos microbios anaerobios intestinales se asocia a un mayor riesgo de infecciones en poblaciones de pacientes de alto riesgo, como los que se recuperan de accidentes cerebrovasculares o se someten a trasplantes de células madre.

"Ahora estamos viendo que los efectos perjudiciales de la alteración del microbioma sobre el riesgo de infección pueden extenderse también a la población general", afirmó el Dr. Wiersinga. "Esto realmente subraya la necesidad de reevaluar nuestro uso de antibióticos, en particular los que tienen una potente actividad antianaeróbica, y considerar las consecuencias a largo plazo sobre el ecosistema intestinal y la susceptibilidad a las infecciones graves."

De hecho, un estudio reciente dirigido por el equipo del Dr. Wiersinga reveló que la administración de antibióticos de amplio espectro a pacientes críticos en urgencias se asociaba a peores resultados clínicos, incluido un mayor riesgo de mortalidad. Estos resultados se suman al creciente número de pruebas que ponen de relieve los daños no deseados del uso indiscriminado de antibióticos.

El camino por recorrer

Aunque los nuevos estudios aportan pruebas convincentes de la relación entre el microbioma intestinal y el riesgo de infección, los investigadores se apresuran a señalar que se necesita más trabajo para establecer la causalidad y trasladar estos hallazgos a la práctica clínica.

"Nuestros datos observacionales muestran una clara asociación, pero no podemos decir con certeza si los cambios en el microbioma están realmente impulsando una mayor susceptibilidad a la infección o simplemente actúan como un marcador de una desregulación subyacente", advirtió el Dr. Wiersinga. "Los estudios de intervención que manipulan deliberadamente el microbioma intestinal serán cruciales para determinar si la modulación de estas comunidades microbianas puede realmente reducir la carga de infecciones graves."

Varios grupos de investigación ya están estudiando posibles terapias basadas en el microbioma, como la administración de bacterias beneficiosas o la administración selectiva de metabolitos como el butirato. Si se demuestra su eficacia, estos enfoques podrían representar un cambio de paradigma en la forma de concebir la prevención y el tratamiento de las infecciones.

"En última instancia, nuestro objetivo es aprovechar el poder del microbioma intestinal para reforzar las defensas naturales del organismo contra los patógenos", afirmó el Dr. Knight. "Si comprendemos la compleja interacción entre nuestros habitantes microbianos y el sistema inmunitario, quizá podamos desarrollar formas innovadoras de aumentar la resistencia a las infecciones graves y mejorar los resultados de la salud pública."

Las enfermedades infecciosas siguen constituyendo una grave amenaza mundial, por lo que los resultados de estos grandes estudios poblacionales ofrecen nuevas esperanzas. El microbioma intestinal puede ser la clave para descubrir estrategias más eficaces de prevención de infecciones, una perspectiva que podría tener implicaciones de gran alcance para la salud humana en todo el mundo.

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