Präzise Krebsbehandlung durch Ganzgenomsequenzierung möglich machen

Krebs ist eine der häufigsten Todesursachen weltweit und wird nach Angaben der Weltgesundheitsorganisation im Jahr 2020 für fast 10 Millionen Todesfälle verantwortlich sein. Obwohl bei der Entwicklung neuer Behandlungsmethoden erhebliche Fortschritte erzielt wurden, ist Krebs aufgrund seiner Komplexität nach wie vor schwierig zu diagnostizieren und zu behandeln. Tumore können sich von Patient zu Patient und sogar innerhalb desselben Patienten im Laufe der Zeit stark verändern, wenn die Krankheit fortschreitet. Um die Ergebnisse für die Patienten zu verbessern, brauchen die Onkologen ein umfassenderes Verständnis der molekularen Veränderungen, die dem Krebs jedes einzelnen Patienten zugrunde liegen.

Eine neue groß angelegte Studie, die in Nature Medicine veröffentlicht wurde, liefert wichtige Erkenntnisse zu diesem Ziel. Forscher von Genomics England und dem National Health Service (NHS) im Vereinigten Königreich analysierten Whole Genome Sequencing (WGS)-Daten von über 13 800 soliden Tumoren aus 33 verschiedenen Krebsarten. In Verbindung mit klinischen Längsschnittdaten unterstreichen ihre Ergebnisse den Wert einer systematischen Verknüpfung von Genom- und realen Behandlungsdaten in großem Maßstab. Den Autoren zufolge unterstützen ihre Ergebnisse die klinische Umsetzung von WGS und haben Auswirkungen auf die Optimierung der Krebsbehandlung durch personalisierte Behandlungsstrategien.

In der Studie wurden Genomsequenzierungsdaten analysiert, die im Rahmen des Krebsprogramms des 100.000-Genome-Projekts, einer NHS-Initiative unter Leitung von Genomics England, gewonnen wurden. WGS liefert ein vollständiges molekulares Profil eines Tumors, indem verschiedene genomische Veränderungen, einschließlich Genmutationen, Kopienzahlveränderungen und Strukturvarianten, in einem einzigen Test nachgewiesen werden. Die Analyse dieser Multi-omics-Daten ergab bei vielen der untersuchten Krebsarten klinisch verwertbare Anomalien.

Überblick über das 100.000-Genome-Krebs-Programm. a, Reise durch das Genom des Patienten. Die Patienten gaben ihre schriftliche Einwilligung für die gepaarte WGS-Analyse von Tumor- und Normalproben (Keimbahn). Die DNA wurde anhand standardisierter Protokolle aus Tumor- und normalen (Blut-)Proben extrahiert, und die Proben wurden zur WGS eingereicht, die mit einem Illumina-Sequenzer durchgeführt wurde. Für die Sequenzqualitätskontrolle, das Alignment, das Varianten-Calling und die Interpretation wurde eine automatisierte Pipeline entwickelt, deren Ergebnisse an die 13 NHS Genomic Medicine Centers zur Überprüfung in den regionalen GTABs weitergeleitet wurden. b, Verknüpfung genomischer und realer klinischer Datensätze. Im Rahmen des 100.000-Genome-Projekts werden die Teilnehmer im Laufe ihres Lebens anhand elektronischer Gesundheitsdaten (alle Krankenhausaufenthalte, Einträge in der Krebsregistrierung, systemische Krebstherapien und Todesursachen) verfolgt. c, Endlosschleife, die die Verbindung zwischen Gesundheitswesen und Genomforschung darstellt. Angepasst aus Referenz

So waren bei mehreren Tumorarten, darunter Glioblastom, Hautmelanom und Darmkrebs, in mehr als der Hälfte der Fälle kleine Genmutationen vorhanden, die in klinischen Leitlinien für Standardtests empfohlen werden. Bestimmte Krebsarten wie Sarkome wiesen eine besonders hohe Prävalenz von Strukturvarianten auf, die klinisch wichtige Gene betreffen. Darüber hinaus wurden bei 40 % der Eierstockkrebse Anomalien in Genen gefunden, die an der DNA-Reparatur beteiligt sind, wie BRCA1/2, was den Wert der Integration von Keimbahn- und somatischen Genomanalysen unterstreicht.

Am bemerkenswertesten ist vielleicht, dass die Studie genomische Erkenntnisse mit realen Behandlungsergebnissen aus den klinischen Datenbanken des National Health Service in England verknüpfte. Die Stratifizierung von über 1 700 Krebspatienten nach molekularen Markern ergab deren prognostisches Potenzial. Das Vorhandensein einer homologen Rekombinationsdefizienz (HRD) beispielsweise sagte bei mit Platin behandelten Brust- und Eierstockkrebspatientinnen ein besseres Überleben voraus. Umgekehrt ging eine höhere Tumormutationslast mit einer schlechteren Prognose beim Melanom einher.

Diese Ergebnisse unterstreichen den klinischen Nutzen von WGS für die Überwachung, Therapieentscheidungen und die Vorhersage des Ansprechens. Durch die Aufdeckung von verwertbaren Anomalien über mehrere Testplattformen hinweg mit einem einzigen Assay könnte WGS als erster Ansatz für die Erstellung von Molekularprofilen dienen. Gezielte Panels erkennen zwar wichtige Veränderungen, doch ihre begrenzte Genabdeckung kann dazu führen, dass Patienten nicht auf neue Präzisionsbehandlungen abgestimmt werden.

Wie vielversprechend die WGS in Zukunft sein wird, hängt davon ab, ob sich die Gesundheitssysteme auf diese neue Ebene genomischer Daten einstellen können. Krebszentren werden multidisziplinäre Expertenteams, so genannte genomische Tumorboards, benötigen, um WGS-Ergebnisse zuverlässig zu interpretieren und die Ergebnisse in personalisierte Behandlungsentscheidungen umzusetzen. Die Entwicklung standardisierter Berichtsformate und klinischer Entscheidungshilfen kann dazu beitragen, dass diese komplexen Informationen die behandelnden Kliniker erreichen. Da die Kosten für WGS sinken, wird die Festlegung fairer Erstattungsmodelle ebenfalls entscheidend sein, um einen gerechten Zugang zu gewährleisten.

Am wichtigsten ist vielleicht, dass die Gesundheitssysteme Wege finden müssen, um reale Ergebnisdaten systematisch in die klinische Praxis zurückfließen zu lassen. Durch die kontinuierliche Analyse großer genomischer Kohorten, die mit elektronischen Gesundheitsakten verknüpft sind, können Forscher Biomarker verfeinern und im Laufe der Zeit neue therapeutische Ziele aufdecken. Auch die Kliniker werden von der routinemäßigen Abfrage von Ergebnisdatenbanken nach den molekularen Profilen der Patienten profitieren. Dieser Ansatz des lernenden Gesundheitssystems ist der Schlüssel zur Förderung der Präzisionsonkologie und zur Maximierung der Wirkung von Initiativen wie dem 100.000-Genome-Projekt.

Wenn die WGS erfolgreich eingesetzt wird, verspricht sie, die Krebsbehandlung zu revolutionieren. Indem sie das vollständige molekulare Porträt jedes Tumors erfassen, können Onkologen einzelne Patienten auf optimale Therapien, klinische Studien oder Untersuchungsmöglichkeiten abstimmen. Die Erstellung von Genomprofilen könnte eines Tages zu einem Standardbestandteil der Krebsvorsorge, Diagnostik und Langzeitüberwachung werden. Am wichtigsten ist jedoch, dass wir in dem Maße, wie sich die Gesundheitssysteme weiterentwickeln, um Genom- und Ergebnisdaten systematisch zu integrieren, der Vision einer präzisen, auf jeden einzelnen Patienten zugeschnittenen Krebsbehandlung näher kommen. Die Verwirklichung dieses Potenzials erfordert eine kontinuierliche Zusammenarbeit zwischen Forschern, führenden Vertretern des Gesundheitswesens und politischen Entscheidungsträgern, aber Studien wie diese sind ein ermutigender Beweis dafür, dass die Früchte der Genomik in großem Umfang zu einem realen klinischen Nutzen führen können.

Hinweis(e)

1. https://doi.org/10.1038/s41591-023-02682-0

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