La secuenciación del genoma completo permite una atención oncológica de precisión

El cáncer es una de las principales causas de muerte en todo el mundo, responsable de casi 10 millones de fallecimientos en 2020 según la Organización Mundial de la Salud. Aunque se han logrado avances significativos en el desarrollo de nuevos tratamientos, el cáncer sigue siendo difícil de diagnosticar y tratar debido a su naturaleza compleja. Los tumores pueden variar enormemente de un paciente a otro e incluso dentro de un mismo paciente a lo largo del tiempo, a medida que la enfermedad progresa. Para mejorar los resultados de los pacientes, los oncólogos necesitan una comprensión más completa de los cambios moleculares que impulsan el cáncer de cada individuo.

Un nuevo estudio a gran escala publicado en Nature Medicine aporta datos importantes para alcanzar este objetivo. Investigadores de Genomics England y del National Health Service (NHS) del Reino Unido analizaron datos de secuenciación del genoma completo (WGS) de más de 13.800 tumores sólidos de 33 tipos de cáncer diferentes. Sus resultados, combinados con registros clínicos longitudinales, ponen de relieve el valor de vincular sistemáticamente los datos genómicos y los datos de tratamiento en el mundo real a gran escala. Según los autores, sus resultados respaldan la aplicación clínica de la WGS y tienen implicaciones para optimizar la atención oncológica mediante estrategias de tratamiento más personalizadas.

El estudio analizó datos de secuenciación genómica generados a través del Programa de Cáncer del Proyecto 100.000 Genomas, una iniciativa del NHS dirigida por Genomics England. La WGS proporciona un perfil molecular completo de un tumor al detectar diversas alteraciones genómicas, incluidas mutaciones genéticas, cambios en el número de copias y variantes estructurales, a partir de una única prueba. El análisis de estos datos multiómicos reveló anomalías clínicamente procesables en muchos de los cánceres analizados.

Visión general del Programa 100.000 Genomas contra el Cáncer. a, Recorrido del genoma del paciente. Los pacientes dieron su consentimiento informado por escrito para el análisis de WGS emparejado de tumor y normal (línea germinal). Se extrajo ADN de las muestras tumorales y normales (sangre) mediante protocolos estandarizados y las muestras se enviaron para WGS, que se realizó en un secuenciador Illumina. Se construyó un proceso automatizado para el control de calidad de las secuencias, la alineación, la identificación de variantes y la interpretación, y los resultados se enviaron a los 13 Centros de Medicina Genómica del NHS para su revisión en los GTAB regionales. b, Conjuntos de datos genómicos y clínicos del mundo real vinculados. En el Proyecto 100.000 Genomas, se realiza un seguimiento de los participantes a lo largo de toda su vida utilizando registros sanitarios electrónicos (todos los episodios hospitalarios, entradas de registro de cáncer, terapias sistémicas contra el cáncer y causa de muerte). c, Bucle infinito que representa el vínculo entre la asistencia sanitaria y la investigación en genómica. Adaptado de Reference

Por ejemplo, las mutaciones de genes pequeños recomendadas para las pruebas estándar por las directrices clínicas estaban presentes en más de la mitad de los casos de varios tipos de tumores, como el glioblastoma, el melanoma cutáneo y el cáncer colorrectal. Ciertos tipos de cáncer, como el sarcoma, mostraron una prevalencia especialmente elevada de variantes estructurales que afectaban a genes clínicamente importantes. Además, en el 40% de los cánceres de ovario se detectaron anomalías en genes implicados en la reparación del ADN, como BRCA1/2, lo que subraya el valor de integrar los análisis genómicos somáticos y de la línea germinal.

Quizá lo más destacable sea que el estudio vinculó los hallazgos genómicos con los resultados de los tratamientos en el mundo real a través de las bases de datos clínicas del Servicio Nacional de Salud de Inglaterra. La estratificación de más de 1.700 pacientes con cáncer en función de marcadores moleculares reveló su potencial pronóstico. La presencia de una deficiencia de recombinación homóloga (HRD), por ejemplo, predijo claramente una mayor supervivencia entre las pacientes con cáncer de mama y ovario tratadas con platino. Por el contrario, una mayor carga de mutaciones tumorales se asoció a un peor pronóstico en el melanoma.

Estos resultados ponen de relieve la utilidad clínica de la WGS para la vigilancia, la orientación de las decisiones terapéuticas y la predicción de la respuesta. Al descubrir anomalías procesables a través de múltiples plataformas de pruebas a partir de un único ensayo, WGS podría servir como un enfoque de perfil molecular de primera línea. Si bien los paneles específicos detectan alteraciones importantes, su limitada cobertura génica puede hacer que se pierdan oportunidades para adaptar a los pacientes a los nuevos tratamientos de precisión.

De cara al futuro, la promesa de la WGS dependerá de que los sistemas sanitarios se adapten a este nuevo nivel de datos genómicos. Los centros oncológicos necesitarán equipos multidisciplinares de expertos, conocidos como comités de tumores genómicos, para interpretar de forma fiable los resultados de la WGS y traducirlos en decisiones de atención personalizada. El desarrollo de formatos de informe estandarizados y de herramientas de apoyo a la toma de decisiones clínicas puede ayudar a garantizar que esta compleja información llegue a los médicos tratantes. A medida que disminuya el coste de la WGS, también será crucial determinar modelos de reembolso justos para garantizar un acceso equitativo.

Y lo que es más importante, los sistemas sanitarios deben encontrar la forma de incorporar sistemáticamente a la práctica clínica los datos sobre los resultados obtenidos en el mundo real. Mediante el análisis continuo de grandes cohortes genómicas vinculadas a historias clínicas electrónicas, los investigadores pueden perfeccionar los biomarcadores y descubrir nuevas dianas terapéuticas a lo largo del tiempo. Los médicos también se beneficiarán de la consulta rutinaria de bases de datos de resultados en función de los perfiles moleculares de los pacientes. Este enfoque de sistema sanitario de aprendizaje es clave para avanzar en la oncología de precisión y maximizar el impacto de iniciativas como el Proyecto 100.000 Genomas.

Si se aplica con éxito, el WGS promete revolucionar la atención oncológica. Al comprender el retrato molecular completo de cada tumor, los oncólogos podrán asignar a cada paciente las terapias óptimas, los ensayos clínicos o las opciones de investigación. La elaboración de perfiles genómicos puede convertirse algún día en una parte estándar de la detección, el diagnóstico y la vigilancia longitudinal del cáncer. Y lo que es más importante, a medida que los sistemas sanitarios evolucionan para integrar sistemáticamente datos genómicos y de resultados, nos acercamos a la visión de un tratamiento oncológico de precisión adaptado a cada paciente. Para hacer realidad este potencial será necesaria la colaboración continua entre investigadores, responsables sanitarios y responsables políticos, pero estudios como éste constituyen una prueba alentadora de que los frutos de la genómica pueden traducirse en beneficios clínicos reales a gran escala.

Referencia(s)

1. https://doi.org/10.1038/s41591-023-02682-0

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