Le séquençage du génome entier pour des soins de précision en cancérologie

Le cancer est l'une des principales causes de décès dans le monde. Selon l'Organisation mondiale de la santé, il sera à l'origine de près de 10 millions de décès en 2020. Bien que des progrès considérables aient été réalisés dans la mise au point de nouveaux traitements, le cancer reste difficile à diagnostiquer et à traiter en raison de sa nature complexe. Les tumeurs peuvent varier considérablement d'un patient à l'autre, voire au sein d'un même patient, au fil de l'évolution de la maladie. Pour améliorer les résultats pour les patients, les oncologues ont besoin d'une compréhension plus complète des changements moléculaires à l'origine du cancer de chaque individu.

Une nouvelle étude à grande échelle, publiée dans Nature Medicine, apporte des éléments importants pour atteindre cet objectif. Des chercheurs de Genomics England et du National Health Service (NHS) au Royaume-Uni ont analysé les données de séquençage du génome entier (WGS) de plus de 13 800 tumeurs solides appartenant à 33 types de cancer différents. Associées à des dossiers cliniques longitudinaux, leurs conclusions soulignent l'intérêt de relier systématiquement et massivement les données génomiques et les données de traitement en situation réelle. Selon les auteurs, leurs résultats soutiennent la mise en œuvre clinique du WGS et ont des implications pour l'optimisation des soins du cancer grâce à des stratégies de traitement plus personnalisées.

L'étude a analysé les données de séquençage du génome générées par le programme de cancérologie du projet 100 000 génomes, une initiative du NHS dirigée par Genomics England. Le WGS fournit un profil moléculaire complet d'une tumeur en détectant diverses altérations génomiques, notamment des mutations génétiques, des modifications du nombre de copies et des variantes structurelles, à partir d'un seul test. L'analyse de ces données multi-omiques a révélé des anomalies cliniquement exploitables dans de nombreux cancers analysés.

Vue d'ensemble du programme 100 000 génomes sur le cancer. a, parcours du génome du patient. Les patients ont donné leur consentement éclairé par écrit pour l'analyse WGS de tumeurs et de cellules normales (lignées germinales) appariées. L'ADN a été extrait des échantillons tumoraux et normaux (sang) à l'aide de protocoles standardisés et les échantillons ont été soumis à l'analyse WGS, qui a été réalisée sur un séquenceur Illumina. Un pipeline automatisé a été mis en place pour le contrôle de la qualité des séquences, l'alignement, l'identification des variantes et l'interprétation, et les résultats ont été renvoyés aux 13 centres de médecine génomique du NHS pour être examinés par les GTAB régionaux. b) Ensembles de données génomiques et cliniques du monde réel liés entre eux. Dans le cadre du projet 100 000 génomes, les participants sont suivis tout au long de leur vie à l'aide de dossiers médicaux électroniques (tous les épisodes hospitaliers, les inscriptions au registre des cancers, les thérapies anticancéreuses systémiques et la cause du décès). c. Boucle d'infini représentant le lien entre les soins de santé et la recherche en génomique. Adapté de Reference

Par exemple, les petites mutations génétiques dont les lignes directrices cliniques recommandent l'analyse standard étaient présentes dans plus de la moitié des cas pour plusieurs types de tumeurs, dont le glioblastome, le mélanome cutané et le cancer colorectal. Certains cancers comme le sarcome ont montré une prévalence particulièrement élevée de variantes structurelles affectant des gènes cliniquement importants. En outre, des anomalies dans les gènes impliqués dans la réparation de l'ADN, comme BRCA1/2, ont été trouvées dans 40 % des cancers de l'ovaire, soulignant la valeur de l'intégration des analyses génomiques germinales et somatiques.

L'étude a surtout permis d'établir un lien entre les résultats de la génomique et les résultats des traitements dans le monde réel, grâce aux bases de données cliniques du National Health Service d'Angleterre. La stratification de plus de 1 700 patients atteints de cancer en fonction de marqueurs moléculaires a révélé leur potentiel pronostique. La présence d'un déficit de recombinaison homologue (HRD), par exemple, a fortement contribué à améliorer la survie des patientes atteintes d'un cancer du sein ou de l'ovaire traité au platine. À l'inverse, un nombre plus élevé de mutations tumorales est associé à un pronostic plus défavorable dans le cas du mélanome.

Ces résultats soulignent l'utilité clinique du WGS pour la surveillance, l'orientation des décisions thérapeutiques et la prédiction de la réponse. En découvrant des anomalies exploitables sur plusieurs plateformes de test à partir d'un seul essai, le WGS pourrait servir d'approche de profilage moléculaire de première ligne. Bien que les panels ciblés détectent des altérations importantes, leur couverture limitée des gènes peut manquer des opportunités de faire correspondre les patients aux traitements de précision émergents.

À l'avenir, la promesse du WGS dépendra de l'adaptation des systèmes de santé à ce nouveau niveau de données génomiques. Les centres de cancérologie auront besoin d'équipes multidisciplinaires expertes, connues sous le nom de "genomic tumor boards", pour interpréter de manière fiable les résultats des WGS et les traduire en décisions de soins personnalisées. L'élaboration de formats de rapport normalisés et d'outils d'aide à la décision clinique peut contribuer à garantir que ces informations complexes parviennent aux cliniciens traitants. À mesure que le coût du WGS diminuera, il sera essentiel de définir des modèles de remboursement équitables afin de garantir un accès équitable.

Plus important encore peut-être, les systèmes de santé doivent trouver des moyens de réinjecter systématiquement dans la pratique clinique les données relatives aux résultats obtenus dans le monde réel. En analysant continuellement de grandes cohortes génomiques liées aux dossiers médicaux électroniques, les chercheurs peuvent affiner les biomarqueurs et découvrir de nouvelles cibles thérapeutiques au fil du temps. Les cliniciens bénéficieront eux aussi de l'interrogation régulière des bases de données de résultats en fonction des profils moléculaires des patients. Cette approche de système de santé apprenant est essentielle pour faire progresser l'oncologie de précision et maximiser l'impact d'initiatives telles que le projet 100 000 génomes.

S'il est mis en œuvre avec succès, le WGS promet de révolutionner le traitement du cancer. En comprenant le portrait moléculaire complet de chaque tumeur, les oncologues peuvent adapter chaque patient aux thérapies optimales, aux essais cliniques ou aux options expérimentales. Le profilage génomique pourrait un jour devenir un élément standard du dépistage, du diagnostic et de la surveillance longitudinale du cancer. Plus important encore, à mesure que les systèmes de santé évoluent pour intégrer systématiquement les données génomiques et les résultats, nous nous rapprochons de la vision d'un traitement anticancéreux de précision adapté à chaque patient. La réalisation de ce potentiel nécessitera une collaboration continue entre les chercheurs, les responsables des soins de santé et les décideurs politiques, mais des études comme celle-ci apportent la preuve encourageante que les fruits de la génomique peuvent se traduire par des avantages cliniques concrets à grande échelle.

Référence(s)

1. https://doi.org/10.1038/s41591-023-02682-0

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