El creciente reconocimiento de la inflamación en la enfermedad de Parkinson

Durante más de dos siglos, desde que James Parkinson documentó por primera vez las alteraciones motoras de su enfermedad homónima, los investigadores se han esforzado por comprender mejor qué desencadena la enfermedad de Parkinson (EP) y cómo moderar sus síntomas de forma más eficaz. Mientras que el daño a las células cerebrales que producen el neurotransmisor dopamina fue considerado durante mucho tiempo como central para la enfermedad, los científicos han desarrollado una visión más profunda de la interacción entre la herencia, el medio ambiente y el sistema inmunológico que impulsa la patogénesis de la EP. Pruebas convincentes resumidas en una reciente revisión publicada en Nature Reviews Immunology apuntan a que la inflamación desempeña un papel crítico -y potencialmente antes de lo previsto- en el proceso degenerativo.

La EP se ha caracterizado tradicionalmente como una disfunción motora caracterizada por temblores, rigidez y lentitud de movimientos. Sin embargo, ahora se entiende como un trastorno multisistémico que afecta a áreas como el sueño, la cognición y el intestino, a veces muchos años antes de que aparezcan los signos motores. La revisión subraya varias investigaciones que detectan marcadores de inflamación intestinal y anomalías inmunológicas en pacientes con EP, correlacionados con un inicio más temprano de la enfermedad. Esto respalda el concepto de que factores desencadenantes como las bacterias intestinales o las infecciones víricas provocan inicialmente una inflamación periférica que, en última instancia, se extiende hacia el interior del cerebro.

En cuanto a la herencia, se han implicado más de veinte genes en los tipos familiares de EP, muchos de los cuales codifican proteínas ocupadas en operaciones como el trabajo lisosomal y la mitofagia -la descomposición selectiva de las mitocondrias dañadas. Numerosos genes de este tipo, incluyendo LRRK2 y GBA, están fuertemente comunicados en las células inmunes y afinan sus respuestas. Las variantes en estos y otros genes relacionados con la señalización inmune han sido adicionalmente relacionadas con un mayor riesgo de EP esporádica. Además, las modificaciones en las citoquinas inflamatorias como el TNF son más prevalentes en los pacientes con EP y empeoran la progresión de la enfermedad.

Dentro del cerebro, la microglía -las células inmunes residentes- adopta un fenotipo activado en las regiones afectadas por la EP. Los estudios en humanos y modelos animales apuntan a la señalización proinflamatoria de la microglía y las células T infiltradas en la neurotoxicidad. Los perfiles inmunológicos periféricos reflejan además una desregulación, observándose cambios en las poblaciones de monocitos, células B y células T. Muchos hallazgos apuntan a genes HLA que supervisan la presentación de antígenos como probables vínculos entre herencia y entorno.

Sorprendentemente, los datos epidemiológicos vinculan el riesgo de EP a una familia de trastornos autoinmunes, con hasta un 30% más de probabilidades entre los pacientes. A su vez, el tratamiento con fármacos biológicos anti-TNF para frenar la inflamación intestinal puede reducir la incidencia de la EP en casi un 80%. Tales correlaciones confirman a nivel poblacional el carácter de la inflamación.

En conjunto, esta confirmación argumenta que la inflamación ya no debería considerarse simplemente una consecuencia secundaria o una comorbilidad de la EP, sino un impulso temprano que determina activamente el riesgo y la progresión de la enfermedad. Ofrece la esperanza de que futuros tratamientos dirigidos a la neuroinflamación, particularmente en etapas presintomáticas, puedan retrasar o incluso evitar la neurodegeneración, lo que representa una nueva y prometedora frontera terapéutica en la batalla contra la enfermedad de Parkinson.

Referencia(s)

1. https://doi.org/10.1038/s41577-022-00684-6

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