الأجسام المضادة التي تحدث ثورة في رعاية مرضى السرطان: النجاحات السابقة والوعود المستقبلية

لقد غيرت العلاجات القائمة على الأجسام المضادة علاج السرطان على مدى العقود القليلة الماضية. وتقدم مراجعة حديثة نُشرت مؤخراً في مجلة Nature Reviews Cancer نظرة عامة شاملة للتقدم المحرز حتى الآن والآفاق الجديدة المثيرة التي تلوح في الأفق. فمنذ الموافقة على أول جسم مضاد أحادي النسيلة ريتوكسيماب في عام 1997 لعلاج سرطان الغدد الليمفاوية، تمت الموافقة على أكثر من 50 دواءً من الأجسام المضادة من قبل الهيئات التنظيمية في جميع أنحاء العالم. ومع ذلك، تسلط المراجعة الضوء على أنه لا يزال هناك الكثير من العمل المتبقي، حيث تفتقر العديد من أنواع السرطان إلى العلاجات المستهدفة المتاحة. دعونا نستكشف بعض النتائج الرئيسية التي توصلت إليها هذه الورقة البحثية وآثارها المحتملة على تطوير الرعاية السريرية.

كان التطور الأساسي هو تحسين تقنيات هندسة الأجسام المضادة لتقليل الاستجابات المناعية غير المرغوب فيها لدى المرضى. كانت الأجسام المضادة "الخيمرية" المبكرة تحتوي على مناطق متغيرة من الفأر مطعمة بمناطق ثابتة بشرية لتقليل الاستمناع المناعي. وأبقت "الأنسنة" الإضافية على المناطق التي تحدد التكامل بين الفئران فقط وهي ضرورية لربط المستضد. ثم أتاحت تقنيات الفئران المعدلة وراثياً وعرض العاثيات بعد ذلك أجساماً مضادة بشرية بالكامل. سهّل هذا الانخفاض التدريجي في المكونات المشتقة من الحيوانات تكرار الإعطاء والاستخدام السريري الأوسع نطاقاً.

كما تنوعت أشكال الأجسام المضادة. وتستخدم معظم الأدوية المعتمدة الفئة الفرعية IgG بسبب عمرها النصفي الطويل في المصل. ومع ذلك، تستهدف الأجسام المضادة ثنائية النوعية مستضدين اثنين في وقت واحد، مثل ربط خلية ورمية بخلية تائية. كان دواء بليناتوموماب النموذجي أول دواء متقارن ثنائي النوع للخلايا التائية تمت الموافقة عليه، مما فتح المجال لهذا الشكل. بالإضافة إلى ذلك، تقدم الأجسام المضادة-الأدوية المقترنة بالأجسام المضادة حمولات سامة للخلايا بشكل انتقائي للخلايا السرطانية. وقد مهدت النتائج الواعدة التي شوهدت مع تراستوزوماب إمتانسين وإينوتوزوماب أوزوغاميسين الطريق لأكثر من اثنتي عشرة موافقة في هذه الفئة.

أحدث حصار العلاج المناعي لـ "نقاط التفتيش" التي تثبط الاستجابات المناعية المضادة للورم ثورة في العديد من أنواع السرطان. شكّلت الموافقة على عقار Ipilimumab في عام 2011 بداية حقبة جديدة. حصلت ثمانية عقاقير مضادة لـCTLA4 ومضادات PD1/PDL1 على الموافقة بناءً على معدلات استجابة تزيد عن 20% في مختلف الأورام الخبيثة. ومع ذلك، لا يستفيد منها سوى أقلية من المرضى، لذلك لا تزال التوليفات الجديدة والأهداف الإضافية قيد الدراسة.

مكونات الأجسام المضادة. أ، تتكون الأجسام المضادة من سلسلتين خفيفتين متطابقتين وسلسلة ثقيلة متماثلتين ترتبطان معاً بروابط ثنائية الكبريتيد وتشبهان بنية على شكل حرف Y. وتحتوي كل سلسلة خفيفة وثقيلة على مجال متغير (VL وVH) مسؤول عن ارتباط المستضد ومجالات ثابتة (CL وCH) تحدد نصف عمر الجسم المضاد ووظيفته المؤثرة. يمكن أن تؤدي المعالجة الأنزيمية إلى تفتيت الأجسام المضادة إلى جزأين يُطلق عليهما اسم جزء الارتباط بالمستضد (Fab) وجزء قابل للتبلور (Fc). وتشكّل المناطق المتغيرة من السلسلة الخفيفة والثقيلة معاً الجزء المتغير من الشظية (Fv)، وهو أصغر جزء يحتفظ بالقدرة على ربط المستضد. يتم ربط شظايا Fv المصنعة معًا بواسطة رابط ببتيد مرن لتشكيل سلسلة واحدة تسمى الجزء المتغير أحادي السلسلة (scFv). تُصنف الأجسام المضادة إلى أجسام مضادة للفئران والأجسام المضادة الخيمرية والأنسنة والبشرية بناءً على كمية تسلسل الببتيد المشتق من كل نوع. أتم سحب بلانتاماب مافودوتين ولكن قد تتم إعادة الموافقة عليه بناءً على التجارب الجارية. يُعتبر تيكليستاماب (وهو مزيج من جسم مضاد مؤنسن وجسم مضاد بشري) جسمًا مضادًا مؤنسنًا لهذا الشكل. CDRs، المناطق المحددة للتكامل. مقتبس من المرجع

تسلط المراجعة الضوء على أننا بدأنا للتو في الاستفادة من إمكانات العلاجات بالأجسام المضادة. لا تزال العديد من السرطانات تفتقر إلى العوامل المستهدفة المعتمدة، بسبب المعرفة المحدودة بالمستضدات والمسارات الخاصة بالورم. قد يساعد تسلسل الخلية الواحدة في تحديد الأهداف الجديدة التي يتم التعبير عنها بشكل متباين في السرطان مقابل الأنسجة الطبيعية. توفر الدراسات الهيكلية للتعرف على المستضدات الجديدة بواسطة الأجسام المضادة نظرة ثاقبة للأهداف الطافرة "العامة" المشتركة بين المرضى. وتفتح التطورات مثل الأجسام المضادة ثلاثية النوعية ومُعدِّلات البيئة الدقيقة للورم آفاقاً جديدة.

قد تعزز الأشكال المهندسة الفعالية. تحتوي متشابكات IgM الخماسية على عشرة مواقع لربط المستضد مقابل موقعين في IgG، لتضخيم قتل الخلايا السرطانية. يمكن للرابطات والحمولات الجديدة أن تجعل اقتران الأجسام المضادة بالأدوية أكثر فعالية. قد تعمل تقنيات الإخفاء على تنشيط الأجسام المضادة بشكل انتقائي داخل الأورام. قد يوفر التعرف على المستضدات المتعددة باستخدام "البوابات المنطقية المنطقية المنطقية" خصوصية رائعة.

للمضي قدمًا، يبدو أن تعظيم التعبير المستهدف من خلال التوليفات هو المفتاح. وتتطلب الأجسام المضادة أحادية النسيلة القياسية مستويات عالية من المستضدات غير محتملة في العديد من الأورام الصلبة. ومع ذلك، يمكن أن تقتل بعض الأجسام المضادة ثنائية النسيلة ومقترنات الأجسام المضادة بالأدوية أهدافاً دون المستوى الأمثل إذا تم إعطاؤها مع عوامل ترفع من التعبير. وبالمثل، قد تؤدي مثبطات نقاط التفتيش المقترنة بالعلاجات التي تزيد من عبء الطفرات الورمية إلى توسيع نطاق الفائدة.

وأخيراً، ستكون النمذجة الشاملة أمراً حيوياً لمطابقة المرضى بدقة مع العلاجات المناسبة. تستلزم الاختلافات في التعبير المستهدف عبر أنواع الأورام والأفراد إجراء تشخيصات مصاحبة. يجب أن توجه المؤشرات الحيوية القرارات المتعلقة بالتركيبات المثلى مقابل العوامل الفردية المتتابعة. لا يمكننا إطلاق العنان لإمكانيات الأجسام المضادة في الحد من عبء السرطان إلا من خلال الدراسة المنهجية التي تطبق تقنيات جديدة. ومن المؤكد أن أوقاتاً مثيرة تنتظرنا في هذا المجال الديناميكي.

المرجع (المراجع)

1. https://doi.org/10.1038/s41568-024-00690-x

انقر على TAGS للاطلاع على المقالات ذات الصلة :

علم المناعة | الطب | علم الأورام