Les anticorps révolutionnent le traitement du cancer : Succès passés et promesses futures

Les thérapies à base d'anticorps ont transformé le traitement du cancer au cours des dernières décennies. Une étude récente publiée dans Nature Reviews Cancer donne un aperçu complet des progrès réalisés à ce jour et des nouvelles frontières passionnantes qui se profilent à l'horizon. Depuis l'approbation du premier anticorps monoclonal, le rituximab, en 1997 pour le traitement des lymphomes, plus de 50 médicaments à base d'anticorps ont été approuvés par les agences réglementaires dans le monde entier. Toutefois, l'étude souligne qu'il reste encore beaucoup à faire, car de nombreux types de cancer ne disposent pas de thérapies ciblées. Examinons quelques-unes des principales conclusions de ce document et leurs implications potentielles pour l'avancement des soins cliniques.

L'une des pierres angulaires de ce développement a été l'affinement des techniques d'ingénierie des anticorps afin de minimiser les réponses immunitaires indésirables chez les patients. Les premiers anticorps "chimériques" avaient des régions variables de souris greffées sur des régions constantes humaines pour réduire l'immunogénicité. Une "humanisation" plus poussée a permis de ne conserver que les régions déterminant la complémentarité de la souris, essentielles pour la liaison à l'antigène. Les technologies de la souris transgénique et de l'affichage de phages ont ensuite permis de créer des anticorps entièrement humains. Cette réduction progressive des composants d'origine animale a facilité l'administration répétée et une utilisation clinique plus large.

Les formats d'anticorps se sont également diversifiés. La plupart des médicaments autorisés utilisent la sous-classe IgG en raison de sa longue demi-vie sérique. Cependant, les anticorps bispécifiques ciblent simultanément deux antigènes, par exemple en reliant une cellule tumorale à une cellule T. Le blinatumomab a été le premier anticorps bispécifique à être approuvé. Le blinatumomab, prototype de l'anticorps bispécifique, a été le premier à être approuvé pour l'engagement des cellules T, ouvrant ainsi la voie à ce type d'anticorps. Les conjugués anticorps-médicaments permettent en outre de délivrer des charges utiles cytotoxiques de manière sélective aux cellules tumorales. Les résultats prometteurs obtenus avec le trastuzumab emtansine et l'inotuzumab ozogamicin ont ouvert la voie à plus d'une douzaine d'autorisations dans cette catégorie.

Le blocage par immunothérapie des "points de contrôle" inhibant les réponses immunitaires anti-tumorales a révolutionné de nombreux types de cancer. L'approbation de l'ipilimumab en 2011 a marqué le début d'une nouvelle ère. Huit médicaments anti-CTLA4 et anti-PD1/PDL1 ont été approuvés sur la base de taux de réponse supérieurs à 20 % dans diverses tumeurs malignes. Cependant, seule une minorité de patients en bénéficie, c'est pourquoi de nouvelles combinaisons et des cibles supplémentaires sont à l'étude.

Composants des anticorps. a, Les anticorps sont constitués de deux chaînes légères et de deux chaînes lourdes identiques qui sont maintenues ensemble par des liaisons disulfure et qui ressemblent à une structure en forme de Y. Chaque chaîne légère et lourde contient un domaine variable (VL et VH) responsable de la liaison à l'antigène et des domaines constants (CL et CH) qui déterminent la demi-vie et la fonction effectrice de l'anticorps. La transformation enzymatique peut diviser les anticorps en deux fragments appelés fragment de liaison à l'antigène (Fab) et fragment cristallisable (Fc). Les régions variables de la chaîne légère et de la chaîne lourde forment ensemble le fragment variable (Fv), le plus petit fragment qui conserve la capacité de liaison à l'antigène. Les fragments Fv fabriqués sont réunis par un lien peptidique flexible pour former une chaîne unique appelée fragment variable à chaîne unique (scFv). Les anticorps sont regroupés en souris, chimériques, humanisés et humains en fonction de la quantité de séquence peptidique dérivée de chaque espèce. aBelantamab mafodotin a été retiré mais pourrait être réapprouvé sur la base des essais en cours. Le teclistamab (une combinaison d'un anticorps humanisé et d'un anticorps humain) est considéré comme un anticorps humanisé pour cette figure. CDRs, régions déterminant la complémentarité. Adapté de la référence

L'étude souligne que nous commençons à peine à exploiter le potentiel des thérapies par anticorps. De nombreux cancers n'ont toujours pas d'agents ciblés approuvés, en raison d'une connaissance limitée des antigènes et des voies spécifiques à la tumeur. Le séquençage d'une seule cellule peut aider à identifier de nouvelles cibles exprimées de manière variable dans le cancer et dans les tissus normaux. Les études structurelles de la reconnaissance des néoantigènes par les anticorps donnent un aperçu des cibles mutantes "publiques" communes à tous les patients. Des avancées telles que les anticorps trispécifiques et les modulateurs du microenvironnement tumoral ouvrent de nouvelles voies.

Des formats modifiés peuvent améliorer l'efficacité. Les IgM pentamériques ont dix sites de liaison à l'antigène contre deux pour les IgG, ce qui permet d'amplifier la destruction des cellules tumorales. De nouveaux liens et charges utiles pourraient rendre les conjugués anticorps-médicaments plus puissants. Les technologies de masquage peuvent activer les anticorps de manière sélective dans les tumeurs. La reconnaissance de plusieurs antigènes à l'aide de "portes logiques booléennes" peut offrir une spécificité exquise.

À l'avenir, il semble essentiel de maximiser l'expression de la cible par le biais de combinaisons. Les anticorps monoclonaux standard nécessitent des niveaux élevés d'antigènes, peu probables dans de nombreuses tumeurs solides. Cependant, certains anticorps bispécifiques et conjugués anticorps-médicament peuvent tuer des cibles exprimées de manière sous-optimale s'ils sont administrés avec des agents augmentant l'expression. De même, les inhibiteurs de points de contrôle associés à des thérapies augmentant la charge mutationnelle de la tumeur peuvent élargir les bénéfices.

Enfin, une modélisation complète sera essentielle pour adapter avec précision les patients aux traitements appropriés. Les différences d'expression des cibles entre les types de tumeurs et les individus nécessitent des diagnostics complémentaires. Les biomarqueurs doivent guider les décisions concernant les combinaisons optimales par rapport aux agents uniques séquentiels. Ce n'est que grâce à des études systématiques faisant appel à de nouvelles technologies que nous pourrons exploiter pleinement le potentiel des anticorps pour réduire le fardeau du cancer. Des temps passionnants nous attendent certainement dans ce domaine dynamique.

Référence(s)

1. https://doi.org/10.1038/s41568-024-00690-x

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