抗体为癌症治疗带来革命性变化：过去的成功与未来的希望

过去几十年来，抗体疗法改变了癌症治疗。最近发表在《自然-癌症评论》（Nature Reviews Cancer）上的一篇综述全面概述了迄今为止取得的进展以及即将出现的令人兴奋的新领域。自 1997 年首个治疗淋巴瘤的单克隆抗体利妥昔单抗获批以来，全球已有 50 多种抗体药物获得监管机构批准。然而，综述强调，由于许多癌症类型缺乏可用的靶向疗法，因此仍有许多工作要做。让我们来探讨本文的一些主要发现及其对推动临床治疗的潜在影响。

一项奠基性的发展是完善抗体工程技术，以尽量减少患者不必要的免疫反应。早期的 "嵌合 "抗体将小鼠可变区嫁接到人类恒定区上，以降低免疫原性。进一步的 "人源化 "只保留了对抗原结合至关重要的小鼠互补决定区。随后，转基因小鼠技术和噬菌体展示技术实现了全人源抗体。动物来源成分的逐步减少促进了重复给药和更广泛的临床应用。

抗体的形式也多种多样。大多数获批药物都使用 IgG 亚类，因为其血清半衰期较长。不过，双特异性抗体可同时靶向两种抗原，例如连接肿瘤细胞和T细胞。blinatumomab 的原型是首个获批的双特异性 T 细胞吸引剂，开创了这一模式。抗体-药物共轭物还能选择性地向肿瘤细胞释放细胞毒性有效载荷。曲妥珠单抗埃坦新（trastuzumab emtansine）和伊诺珠单抗奥佐加米星（inotuzumab ozogamicin）取得了令人鼓舞的成果，为该类药物的十多项批准奠定了基础。

阻断抑制抗肿瘤免疫反应的 "检查点 "的免疫疗法给许多癌症类型带来了革命性的改变。伊匹单抗（Ipilimumab）于2011年获得批准，标志着一个新时代的开始。八种抗CTLA4和抗PD1/PDL1药物在各种恶性肿瘤中的应答率超过20%，因此获得批准。然而，只有少数患者能从中获益，因此新型组合和其他靶点正在研究中。

a,抗体由两条相同的轻链和重链组成，它们通过二硫键连接在一起，类似于 Y 型结构。每条轻链和重链都包含一个负责抗原结合的可变结构域（VL 和 VH）和决定抗体半衰期和效应功能的恒定结构域（CL 和 CH）。酶处理可将抗体分解成两个片段，分别称为抗原结合片段（Fab）和可结晶片段（Fc）。轻链和重链可变区共同组成可变片段（Fv），这是保留抗原结合能力的最小片段。制成的 Fv 片段通过柔性肽链连接在一起，形成单链，称为单链可变片段（scFv）。aBelantamab mafodotin 已被撤回，但根据正在进行的试验，可能会重新获得批准。在本图中，泰克单抗（人源化抗体和人类抗体的组合）被视为人源化抗体。CDR：互补性决定区。改编自参考文献

评论强调，我们才刚刚开始挖掘抗体疗法的潜力。由于对肿瘤特异性抗原和途径的了解有限，许多癌症仍然缺乏获批的靶向药物。单细胞测序可能有助于确定癌症与正常组织中不同表达的新靶点。通过对抗体识别新抗原的结构研究，可以深入了解患者中常见的 "公共 "突变靶点。三特异性抗体和肿瘤微环境调节剂等进展开辟了新的途径。

工程格式可提高疗效。五聚体 IgM 结合剂有 10 个抗原结合位点，而 IgG 只有 2 个，因此可增强对肿瘤细胞的杀伤力。新型连接体和有效载荷可使抗体-药物共轭物更有效。掩蔽技术可选择性地激活肿瘤内的抗体。使用 "布尔逻辑门 "进行多抗原识别可提供精湛的特异性。

展望未来，通过组合最大限度地表达靶点似乎是关键所在。标准单克隆抗体需要较高的抗原水平，这在许多实体瘤中不太可能。然而，某些双特异性抗体和抗体-药物共轭物如果与提高表达量的药物一起使用，就能杀死次优表达的靶点。同样，检查点抑制剂与增加肿瘤突变负荷的疗法配伍，也可扩大获益范围。

最后，全面的建模对于为患者精确匹配正确的治疗方法至关重要。不同肿瘤类型和个体在靶点表达上的差异需要辅助诊断。生物标志物必须为最佳组合与连续单药的决策提供指导。只有通过应用新技术进行系统研究，我们才能充分释放抗体在减轻癌症负担方面的潜力。这一充满活力的领域必将迎来激动人心的时刻。

参考文献

1. https://doi.org/10.1038/s41568-024-00690-x

单击 TAGS 查看相关文章 ：

免疫学|医学|肿瘤学