Antikörper revolutionieren die Krebsbehandlung: Vergangene Erfolge und zukünftige Versprechen

Antikörperbasierte Therapien haben die Krebsbehandlung in den letzten Jahrzehnten verändert. Ein kürzlich in Nature Reviews Cancer veröffentlichter Bericht gibt einen umfassenden Überblick über die bisherigen Fortschritte und die sich abzeichnenden neuen Möglichkeiten. Seit der Zulassung des ersten monoklonalen Antikörpers Rituximab im Jahr 1997 zur Behandlung von Lymphomen wurden weltweit über 50 Antikörper-Medikamente von den Zulassungsbehörden genehmigt. Der Bericht macht jedoch deutlich, dass noch viel zu tun bleibt, da für viele Krebsarten keine zielgerichteten Therapien verfügbar sind. Lassen Sie uns einige der wichtigsten Erkenntnisse aus diesem Papier und ihre möglichen Auswirkungen auf die Weiterentwicklung der klinischen Versorgung untersuchen.

Ein Eckpfeiler der Entwicklung war die Verfeinerung der Antikörpertechniken, um unerwünschte Immunreaktionen bei Patienten zu minimieren. Bei frühen "chimären" Antikörpern wurden variable Regionen der Maus auf konstante Regionen des Menschen aufgepfropft, um die Immunogenität zu verringern. Bei der weiteren "Humanisierung" blieben nur die für die Antigenbindung wichtigen komplementäritätsbestimmenden Regionen der Maus erhalten. Transgene Maustechnologien und Phagen-Display ermöglichten dann vollständig menschliche Antikörper. Diese schrittweise Verringerung der von Tieren stammenden Komponenten erleichterte die wiederholte Verabreichung und den breiteren klinischen Einsatz.

Auch die Antikörperformate haben sich diversifiziert. Die meisten zugelassenen Arzneimittel verwenden die IgG-Unterklasse aufgrund ihrer langen Serumhalbwertszeit. Bispezifische Antikörper zielen jedoch gleichzeitig auf zwei Antigene ab, indem sie beispielsweise eine Tumorzelle mit einer T-Zelle verbinden. Das prototypische Blinatumomab war der erste zugelassene bispezifische T-Zell-Engager, der dieses Format eröffnete. Antikörper-Wirkstoff-Konjugate liefern zusätzlich zytotoxische Nutzlasten selektiv an Tumorzellen. Die vielversprechenden Ergebnisse von Trastuzumab Emtansin und Inotuzumab Ozogamicin haben den Weg für mehr als ein Dutzend Zulassungen in dieser Klasse bereitet.

Die immuntherapeutische Blockade von "Checkpoints", die Immunreaktionen gegen Tumore hemmen, hat viele Krebsarten revolutioniert. Die Zulassung von Ipilimumab im Jahr 2011 markierte den Beginn einer neuen Ära. Acht Anti-CTLA4- und Anti-PD1/PDL1-Medikamente wurden aufgrund von Ansprechraten von über 20 % bei verschiedenen bösartigen Erkrankungen zugelassen. Da jedoch nur eine Minderheit der Patienten davon profitiert, werden neue Kombinationen und zusätzliche Targets untersucht.

Antikörperbestandteile. a, Antikörper bestehen aus zwei identischen leichten und schweren Ketten, die durch Disulfidbindungen zusammengehalten werden und einer Y-förmigen Struktur ähneln. Jede leichte und schwere Kette enthält eine variable Domäne (VL und VH), die für die Antigenbindung verantwortlich ist, und konstante Domänen (CL und CH), die die Halbwertszeit und die Effektorfunktion des Antikörpers bestimmen. Durch enzymatische Verarbeitung können Antikörper in zwei Fragmente zerlegt werden, das antigenbindende Fragment (Fab) und das kristallisierbare Fragment (Fc). Die variablen Regionen der leichten und der schweren Kette bilden zusammen das variable Fragment (Fv), das kleinste Fragment, das die Antigenbindungsfähigkeit beibehält. Die hergestellten Fv-Fragmente sind durch einen flexiblen Peptidlinker miteinander verbunden und bilden eine einzige Kette, das so genannte single-chain variable fragment (scFv). Antikörper werden nach dem Anteil der Peptidsequenz, die von der jeweiligen Spezies stammt, in Mäuse, chimäre, humanisierte und humane Antikörper eingeteilt. aBelantamab Mafodotin wurde zurückgezogen, könnte aber aufgrund laufender Studien wieder zugelassen werden. Teclistamab (eine Kombination aus einem humanisierten und einem menschlichen Antikörper) wird in dieser Abbildung als humanisierter Antikörper betrachtet. CDRs, komplementäritätsbestimmende Regionen. Angepasst aus Referenz

Der Bericht hebt hervor, dass wir erst begonnen haben, das Potenzial von Antikörpertherapien zu nutzen. Für viele Krebsarten gibt es immer noch keine zugelassenen zielgerichteten Wirkstoffe, da die Kenntnisse über tumorspezifische Antigene und Signalwege begrenzt sind. Die Einzelzellsequenzierung kann dazu beitragen, neue Zielmoleküle zu identifizieren, die in Krebsgewebe anders als in normalem Gewebe exprimiert werden. Strukturstudien zur Erkennung von Neoantigenen durch Antikörper geben Aufschluss über "öffentliche" mutierte Ziele, die bei allen Patienten vorkommen. Fortschritte wie trispezifische Antikörper und Modulatoren der Tumormikroumgebung eröffnen neue Wege.

Verbesserte Formate können die Wirksamkeit erhöhen. Pentamere IgM-Antikörper haben zehn Antigenbindungsstellen im Vergleich zu zwei bei IgG, was eine verstärkte Abtötung von Tumorzellen ermöglicht. Neuartige Linker und Nutzlasten könnten die Wirksamkeit von Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten erhöhen. Maskierungstechnologien könnten Antikörper selektiv in Tumoren aktivieren. Die Erkennung mehrerer Antigene mit Hilfe von "booleschen Logikgattern" könnte eine exquisite Spezifität bieten.

Für die Zukunft scheint die Maximierung der Zielexpression durch Kombinationen der Schlüssel zu sein. Monoklonale Standardantikörper erfordern hohe Antigenkonzentrationen, die bei vielen soliden Tumoren unwahrscheinlich sind. Bestimmte bispezifische Antikörper und Antikörper-Wirkstoff-Konjugate können jedoch bei suboptimal exprimierten Targets töten, wenn sie mit Wirkstoffen verabreicht werden, die die Expression erhöhen. In ähnlicher Weise können Checkpoint-Inhibitoren in Kombination mit Therapien, die die Mutationslast des Tumors erhöhen, den Nutzen erhöhen.

Schließlich wird eine umfassende Modellierung für die präzise Abstimmung der Patienten auf die richtigen Behandlungen unerlässlich sein. Unterschiede in der Expression von Zielmolekülen bei verschiedenen Tumortypen und Individuen erfordern eine begleitende Diagnostik. Biomarker müssen die Entscheidungen über optimale Kombinationen im Vergleich zu aufeinanderfolgenden Einzelwirkstoffen leiten. Nur durch systematische Studien unter Anwendung neuer Technologien können wir das Potenzial von Antikörpern zur Verringerung der Krebsbelastung voll ausschöpfen. Auf diesem dynamischen Gebiet stehen sicherlich spannende Zeiten bevor.

Hinweis(e)

1. https://doi.org/10.1038/s41568-024-00690-x

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