एंटीबॉडीज़ कैंसर देखभाल में क्रांति ला रही हैं: पिछली सफलताएँ और भविष्य की आशाएँ

एंटीबॉडी-आधारित उपचारों ने पिछले कुछ दशकों में कैंसर के उपचार को बदल दिया है। नेचर रिव्यूज़ कैंसर में प्रकाशित एक हालिया समीक्षा आज तक की प्रगति और क्षितिज पर रोमांचक नई सीमाओं का एक व्यापक अवलोकन प्रदान करती है। 1997 में लिम्फोमा उपचार के लिए पहली मोनोक्लोनल एंटीबॉडी रिटक्सिमैब की स्वीकृति के बाद से, दुनिया भर में नियामक एजेंसियों द्वारा 50 से अधिक एंटीबॉडी दवाओं को मंजूरी दी गई है। हालाँकि, समीक्षा इस बात पर प्रकाश डालती है कि अभी भी बहुत काम बाकी है, क्योंकि कई कैंसर प्रकारों में लक्षित उपचार उपलब्ध नहीं हैं। आइए इस पेपर के कुछ प्रमुख निष्कर्षों और नैदानिक देखभाल को आगे बढ़ाने के लिए उनके संभावित निहितार्थों का पता लगाएं।

एक आधारशिला विकास एंटीबॉडी इंजीनियरिंग तकनीकों को परिष्कृत करना था ताकि रोगियों में अवांछित प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं को कम किया जा सके। प्रारंभिक "काइमेरिक" एंटीबॉडी में प्रतिरक्षाजन्यता को कम करने के लिए मानव स्थिर क्षेत्रों पर माउस के परिवर्तनशील क्षेत्रों को प्रत्यारोपित किया गया था। इसके अलावा "मानवीकरण" ने एंटीजन बंधन के लिए आवश्यक केवल माउस पूरकता-निर्धारण क्षेत्रों को रखा। ट्रांसजेनिक माउस तकनीक और फेज डिस्प्ले ने फिर पूरी तरह से मानव एंटीबॉडी को सक्षम किया। पशु-व्युत्पन्न घटकों में इस प्रगतिशील कमी ने बार-बार प्रशासन और व्यापक नैदानिक उपयोग को सुविधाजनक बनाया।

एंटीबॉडी प्रारूप भी विविधतापूर्ण हैं। अधिकांश स्वीकृत दवाएँ अपने लंबे सीरम अर्ध-जीवन के लिए IgG उपवर्ग का उपयोग करती हैं। हालाँकि, द्विविशिष्ट एंटीबॉडी एक साथ दो एंटीजन को लक्षित करते हैं, जैसे कि ट्यूमर सेल को टी सेल से जोड़ना। प्रोटोटाइपिकल ब्लिनैटुमोमाब पहला द्विविशिष्ट टी सेल एन्गेजर था जिसे स्वीकृत किया गया, जिसने इस प्रारूप को खोल दिया। एंटीबॉडी-ड्रग संयुग्म इसके अतिरिक्त ट्यूमर कोशिकाओं को चुनिंदा रूप से साइटोटॉक्सिक पेलोड वितरित करते हैं। ट्रैस्टुजुमाब एम्टान्सिन और इनोटुजुमाब ओजोगैमिसिन के साथ देखे गए आशाजनक परिणामों ने इस वर्ग में एक दर्जन से अधिक अनुमोदनों के लिए मंच तैयार किया।

एंटी-ट्यूमर प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं को बाधित करने वाले "चेकपॉइंट्स" की इम्यूनोथेरेपी नाकाबंदी ने कई कैंसर प्रकारों में क्रांति ला दी है। 2011 में इपिलिमुमैब की स्वीकृति ने एक नए युग की शुरुआत की। आठ एंटी-सीटीएलए4 और एंटी-पीडी1/पीडीएल1 दवाओं को विभिन्न घातक बीमारियों में 20% से अधिक प्रतिक्रिया दरों के आधार पर स्वीकृति मिली। हालाँकि, केवल कुछ ही रोगियों को लाभ हुआ है, इसलिए नए संयोजन और अतिरिक्त लक्ष्य अध्ययन के अधीन हैं।

एंटीबॉडी घटक । ए, एंटीबॉडी में दो समान हल्की श्रृंखलाएँ और भारी श्रृंखलाएँ होती हैं जो डाइसल्फ़ाइड बॉन्ड द्वारा एक साथ रखी जाती हैं और वाई-आकार की संरचना जैसी होती हैं। प्रत्येक हल्की और भारी श्रृंखला में एक परिवर्तनशील (VL और VH) डोमेन होता है जो एंटीजन बाइंडिंग के लिए जिम्मेदार होता है और स्थिर (CL और CH) डोमेन जो एंटीबॉडी के आधे जीवन और प्रभावकारक कार्य को निर्धारित करते हैं। एंजाइमेटिक प्रोसेसिंग एंटीबॉडी को दो टुकड़ों में तोड़ सकती है जिन्हें फ़्रेगमेंट एंटीजन बाइंडिंग (Fab) और फ़्रेगमेंट क्रिस्टलाइज़ेबल (Fc) कहा जाता है। हल्की और भारी श्रृंखला के परिवर्तनशील क्षेत्र मिलकर फ़्रेगमेंट वेरिएबल (Fv) बनाते हैं, जो सबसे छोटा फ़्रेगमेंट है जो एंटीजन-बाइंडिंग क्षमता को बनाए रखता है। निर्मित Fv फ़्रेगमेंट एक लचीले पेप्टाइड लिंकर द्वारा एक साथ जुड़कर सिंगल-चेन वेरिएबल फ़्रेगमेंट (scFv) नामक एकल श्रृंखला बनाते हैं। एंटीबॉडी को प्रत्येक प्रजाति से प्राप्त पेप्टाइड अनुक्रम की मात्रा के आधार पर माउस, काइमेरिक, ह्यूमनाइज़्ड और ह्यूमन के रूप में वर्गीकृत किया जाता है। aबेलेंटामैब माफ़ोडोटिन को वापस ले लिया गया था लेकिन चल रहे परीक्षणों के आधार पर इसे फिर से मंज़ूरी मिल सकती है। टेक्लिस्टामैब (मानवकृत और मानव एंटीबॉडी का संयोजन) को इस चित्र के लिए मानवकृत एंटीबॉडी माना जाता है। सीडीआर, पूरकता-निर्धारण क्षेत्र। संदर्भ से अनुकूलित

समीक्षा में इस बात पर प्रकाश डाला गया है कि हमने एंटीबॉडी थेरेपी की क्षमता का दोहन करना अभी शुरू ही किया है। ट्यूमर-विशिष्ट एंटीजन और मार्गों के सीमित ज्ञान के कारण कई कैंसर में अभी भी स्वीकृत लक्षित एजेंट की कमी है। एकल-कोशिका अनुक्रमण कैंसर बनाम सामान्य ऊतक में भिन्न रूप से व्यक्त किए गए नए लक्ष्यों की पहचान करने में मदद कर सकता है। एंटीबॉडी द्वारा नियोएंटीजन पहचान के संरचनात्मक अध्ययन रोगियों में आम "सार्वजनिक" उत्परिवर्ती लक्ष्यों के लिए अंतर्दृष्टि प्रदान करते हैं। ट्राइस्पेसिफिक एंटीबॉडी और ट्यूमर माइक्रोएन्वायरमेंट मॉड्यूलेटर जैसी प्रगति नए रास्ते खोलती है।

इंजीनियर्ड प्रारूप प्रभावकारिता को बढ़ा सकते हैं। पेंटामेरिक IgM एंगेजर्स में दस एंटीजन-बाइंडिंग साइट्स हैं, जबकि IgG में दो हैं, जो प्रवर्धित ट्यूमर सेल को मारने के लिए हैं। नए लिंकर और पेलोड एंटीबॉडी-ड्रग संयुग्मों को अधिक शक्तिशाली बना सकते हैं। मास्किंग तकनीक ट्यूमर के भीतर चुनिंदा रूप से एंटीबॉडी को सक्रिय कर सकती है। "बूलियन लॉजिक गेट्स" का उपयोग करके मल्टीएंटीजन पहचान उत्कृष्ट विशिष्टता प्रदान कर सकती है।

आगे बढ़ते हुए, संयोजनों के माध्यम से लक्ष्य अभिव्यक्ति को अधिकतम करना महत्वपूर्ण लगता है। मानक मोनोक्लोनल एंटीबॉडी को कई ठोस ट्यूमर में उच्च एंटीजन स्तरों की आवश्यकता होती है। हालांकि, कुछ द्विविशिष्ट एंटीबॉडी और एंटीबॉडी-ड्रग संयुग्म उप-इष्टतम रूप से व्यक्त लक्ष्यों को मार सकते हैं यदि अभिव्यक्ति को बढ़ाने वाले एजेंटों के साथ दिया जाए। इसी तरह, ट्यूमर उत्परिवर्तन बोझ को बढ़ाने वाली चिकित्सा के साथ जोड़े गए चेकपॉइंट अवरोधक लाभ को व्यापक बना सकते हैं।

अंत में, रोगियों को सही उपचारों से सटीक मिलान करने के लिए व्यापक मॉडलिंग महत्वपूर्ण होगी। ट्यूमर के प्रकारों और व्यक्तियों में लक्ष्य अभिव्यक्ति में अंतर के लिए साथी निदान की आवश्यकता होती है। बायोमार्कर को अनुक्रमिक एकल एजेंटों बनाम इष्टतम संयोजनों के बारे में निर्णय लेने का मार्गदर्शन करना चाहिए। केवल नई तकनीकों को लागू करने वाले व्यवस्थित अध्ययन के माध्यम से ही हम कैंसर के बोझ को कम करने के लिए एंटीबॉडी की क्षमता को पूरी तरह से मुक्त कर सकते हैं। इस गतिशील क्षेत्र में निश्चित रूप से रोमांचक समय आने वाला है।

संदर्भ

1. https://doi.org/10.1038/s41568-024-00690-x

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