Los anticuerpos revolucionan el tratamiento del cáncer: Éxitos pasados y promesas futuras

Las terapias basadas en anticuerpos han transformado el tratamiento del cáncer en las últimas décadas. Una reciente revisión publicada en Nature Reviews Cancer ofrece una panorámica completa de los avances logrados hasta la fecha y de las apasionantes nuevas fronteras que se vislumbran en el horizonte. Desde la aprobación del primer anticuerpo monoclonal rituximab en 1997 para el tratamiento del linfoma, las agencias reguladoras de todo el mundo han aprobado más de 50 fármacos basados en anticuerpos. Sin embargo, la revisión pone de relieve que aún queda mucho trabajo por hacer, ya que muchos tipos de cáncer carecen de terapias dirigidas disponibles. Analicemos algunas de las principales conclusiones de este trabajo y sus posibles implicaciones para el avance de la atención clínica.

Un avance fundamental fue el perfeccionamiento de las técnicas de ingeniería de anticuerpos para minimizar las respuestas inmunitarias no deseadas en los pacientes. Los primeros anticuerpos "quiméricos" tenían regiones variables de ratón injertadas en regiones constantes humanas para reducir la inmunogenicidad. La "humanización" posterior conservó únicamente las regiones de ratón que determinan la complementariedad, esenciales para la unión al antígeno. Posteriormente, las tecnologías de ratones transgénicos y la visualización de fagos permitieron obtener anticuerpos totalmente humanos. Esta reducción progresiva de los componentes de origen animal facilitó la administración repetida y un uso clínico más amplio.

Los formatos de los anticuerpos también se diversificaron. La mayoría de los fármacos aprobados utilizan la subclase IgG por su larga semivida sérica. Sin embargo, los anticuerpos biespecíficos se dirigen simultáneamente a dos antígenos, como la conexión de una célula tumoral con una célula T. El blinatumomab prototípico fue el primer captador de células T biespecífico aprobado, abriendo este formato. Además, los conjugados anticuerpo-fármaco administran cargas citotóxicas de forma selectiva a las células tumorales. Los prometedores resultados obtenidos con trastuzumab emtansina e inotuzumab ozogamicina sentaron las bases para la aprobación de más de una docena de fármacos de esta clase.

El bloqueo inmunoterápico de los "puntos de control" que inhiben las respuestas inmunitarias antitumorales ha revolucionado muchos tipos de cáncer. La aprobación de ipilimumab en 2011 marcó el inicio de una nueva era. Ocho fármacos antiCTLA4 y anti-PD1/PDL1 obtuvieron la aprobación gracias a tasas de respuesta superiores al 20% en diversas neoplasias malignas. Sin embargo, solo una minoría de pacientes se beneficia, por lo que se están estudiando combinaciones novedosas y dianas adicionales.

Componentes de los anticuerpos. a, Los anticuerpos están formados por dos cadenas ligeras y pesadas idénticas que se mantienen unidas por enlaces disulfuro y se asemejan a una estructura en forma de Y. Cada cadena ligera y pesada contiene un dominio variable (VL y VH) responsable de la unión al antígeno y dominios constantes (CL y CH) que determinan la vida media y la función efectora del anticuerpo. El procesamiento enzimático puede dividir los anticuerpos en dos fragmentos denominados fragmento de unión al antígeno (Fab) y fragmento cristalizable (Fc). Las regiones variables de las cadenas ligera y pesada forman juntas el fragmento variable (Fv), el fragmento más pequeño que conserva la capacidad de unión al antígeno. Los fragmentos Fv fabricados se unen mediante un enlazador peptídico flexible para formar una cadena única denominada fragmento variable de cadena única (scFv). Los anticuerpos se agrupan en ratones, quiméricos, humanizados y humanos en función de la cantidad de secuencia peptídica derivada de cada especie. aBelantamab mafodotin fue retirado, pero es posible que vuelva a ser aprobado en función de los ensayos en curso. Teclistamab (una combinación de un anticuerpo humanizado y otro humano) se considera un anticuerpo humanizado en este gráfico. CDR, regiones determinantes de la complementariedad. Adaptado de la referencia

La revisión destaca que sólo hemos empezado a aprovechar el potencial de las terapias con anticuerpos. Muchos tipos de cáncer carecen aún de agentes dirigidos aprobados, debido al conocimiento limitado de los antígenos y vías específicos del tumor. La secuenciación unicelular puede ayudar a identificar nuevas dianas expresadas de forma variable en el cáncer y en el tejido normal. Los estudios estructurales del reconocimiento de neoantígenos por los anticuerpos proporcionan información sobre dianas mutantes "públicas" comunes a todos los pacientes. Avances como los anticuerpos triespecíficos y los moduladores del microentorno tumoral abren nuevas vías.

Los formatos de ingeniería pueden aumentar la eficacia. Los IgM pentaméricos tienen diez sitios de unión a antígenos frente a los dos de los IgG, lo que amplifica la destrucción de células tumorales. Los nuevos enlaces y cargas útiles podrían aumentar la potencia de los conjugados anticuerpo-fármaco. Las tecnologías de enmascaramiento pueden activar los anticuerpos de forma selectiva dentro de los tumores. El reconocimiento multiantígeno mediante "puertas lógicas booleanas" puede proporcionar una especificidad exquisita.

De cara al futuro, parece clave maximizar la expresión de la diana mediante combinaciones. Los anticuerpos monoclonales estándar requieren niveles elevados de antígeno, poco probables en muchos tumores sólidos. Sin embargo, algunos anticuerpos biespecíficos y conjugados anticuerpo-fármaco pueden destruir dianas de expresión subóptima si se administran con agentes que eleven la expresión. Del mismo modo, los inhibidores de los puntos de control combinados con terapias que aumentan la carga mutacional del tumor pueden ampliar los beneficios.

Por último, la modelización exhaustiva será vital para la adecuación precisa de los pacientes a los tratamientos adecuados. Las diferencias en la expresión de las dianas en los distintos tipos de tumores e individuos requieren diagnósticos complementarios. Los biomarcadores deben guiar las decisiones en torno a las combinaciones óptimas frente a los agentes únicos secuenciales. Sólo mediante un estudio sistemático que aplique las nuevas tecnologías podremos aprovechar plenamente el potencial de los anticuerpos para reducir la carga del cáncer. Sin duda, nos esperan tiempos apasionantes en este campo tan dinámico.

Referencia(s)

1. https://doi.org/10.1038/s41568-024-00690-x

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