كسر شيفرة مستقبلات الطعم المرّ

تلعب حاسة التذوق لدينا دوراً مهماً في الحفاظ على صحتنا. حيث تعمل القدرة على اكتشاف النكهات المرّة كآلية دفاعية مدمجة تحذرنا من المواد التي يحتمل أن تكون سامة. والآن، يقدم بحث جديد رؤى غير مسبوقة حول كيفية عمل أحد مستقبلات الطعم المرّ الأساسية في الجسم على المستوى الجزيئي.

تساعدنا مستقبلات التذوق التي تنتمي إلى عائلة TAS2R على إدراك المرارة. من بين 26 مستقبلًا معروفًا للطعم المرّ لدى الإنسان، تنشط مستقبلات الطعم المرّ TAS2R14 بشكل خاص في العديد من الأنسجة خارج الفم خارج اللسان فقط. وهذا يشير إلى أنها تلعب دورًا يتجاوز مجرد التذوق، حيث تعمل على الأرجح كحارس للكشف عن المركبات الضارة في جميع أنحاء الجسم. ومع ذلك، ظلت الآليات الدقيقة التي يتعرف من خلالها TAS2R14 على هذه المجموعة المتنوعة من الروابط المرّة ويستجيب لها بعيدة المنال.

قام فريق دولي من العلماء الآن بفك الشفرة وكشف عن تفاصيل على المستوى الذري لكيفية عمل بروتين TAS2R14. وباستخدام الفحص المجهري الإلكتروني بالتبريد، حدد الباحثون هياكل فائقة الدقة لبروتينين رئيسيين للإشارات هما TAS2R14 مقترنين ببروتينين رئيسيين للإشارات، وهما Ggust وG Gi1. وقدمت هذه الهياكل رؤى مدهشة حول قدرات استشعار بروتين TAS2R14 للرابط.

أولاً، وجد الباحثون أن الكوليسترول يحتل جيب الارتباط المفترض لمستقبلات TAS2R14 للروابط المرّة. وقد أظهرت النمذجة الجزيئية أن الكوليسترول يقوم بتفاعلات حميمة مع بقايا المستقبلات الرئيسية، حيث يعمل كناشط داخلي المنشأ يحفز نشاط الإشارات الأساسي ل TAS2R14. لم يكن هذا الدور للكوليسترول متوقعًا.

ولعل الأمر الأكثر إثارة للانتباه هو أن الهياكل كشفت عن موقع ارتباط ثانٍ يقع داخل الخلايا. وقد احتل هذا الموقع الخيفي مركب مر اصطناعي يعرف باسم cmpd28.1. لم يقتصر الأمر على أن مركب cmpd28.1 لم يتصل مباشرة بالمخلفات داخل TAS2R14 فحسب، بل شكّل أيضًا تفاعلات مع بروتينات الإشارة، مما يعني أنه يعزز تنشيط المستقبلات مع تثبيت مركب البروتين أيضًا.

وقد أكدت تجارب المتابعة قدرة الكوليسترول على تعزيز وظيفة TAS2R14، في حين أن cmpd28.1 يعمل كمؤثر ناهض ومُعدِّل حركي أو "قبل-بام". وقد أدت الطفرات التي تعطل أيًا من الموقعين إلى إعاقة تنشيط المستقبلات. كما دعمت عمليات المحاكاة الديناميكية الجزيئية صحة الهياكل، حيث أظهرت أن الكوليسترول استقر بقوة في جيبه عبر عمليات المحاكاة الطويلة.

كما سلطت الهياكل الضوء على كيفية اشتباك TAS2R14 مع شركائه في الإشارات. وقد تم تحديد التفاعلات الأيونية الرئيسية بين المستقبلات وبروتينات جي التي من المحتمل أن تسهل الاقتران. ويلمح التجويف الممدود الذي يربط بين جيبي الليغاند إلى كيفية استيعاب TAS2R14 لمثل هذه المركبات المتنوعة.

لا يوفر هذا العمل أول لمحات عالية الدقة عن أي مستقبلات للطعم المر فحسب، بل يكشف عن إمكانيات جديدة لاستهداف الأدوية. يمكن أن تؤدي محاكاة العمل المزدوج لمستقبلات cmpd28.1 إلى علاجات تضبط بدقة إشارات TAS2R14. وبالنظر إلى دور المستقبلات الذي يتجاوز مجرد التذوق، قد تكون هذه الأدوية مفيدة لحالات مثل الربو أو اضطرابات الجهاز الهضمي. بشكل عام، فتحت هذه النتائج أبوابًا جديدة نحو فهم إحساسنا بالمرارة - وكيف تحمي الصحة من الداخل والخارج.

المرجع (المراجع)

1. https://doi.org/10.1038/s41586-024-07253-y

انقر على TAGS للاطلاع على المقالات ذات الصلة :

هدف الدواء | علم وظائف الأعضاء | الذوق