破解苦味受体密码

味觉在保持人体健康方面发挥着重要作用。侦测苦味的能力是一种内置的防御机制，可以警告我们远离潜在的有毒物质。现在，新的研究提供了前所未有的见解，让我们了解人体主要苦味受体之一是如何在分子水平上发挥作用的。

属于 TAS2R 家族的味觉受体有助于我们感知苦味。在已知的 26 种人类苦味受体中，TAS2R14 在舌头以外的许多口外组织中特别活跃。这表明它的作用不仅限于味觉，还可能是检测全身有害化合物的哨兵。然而，TAS2R14 识别和响应如此多样的苦味配体的确切机制一直难以确定。

现在，一个国际科学家小组破解了这一密码，揭示了 TAS2R14 如何在原子水平上运作的细节。研究人员利用低温电子显微镜测定了与两个关键信号蛋白Ggust和Gi1耦合的TAS2R14的超高分辨率结构。这些结构为了解 TAS2R14 的配体感应能力提供了令人惊讶的见解。

首先，研究人员发现胆固醇占据了 TAS2R14 与苦味配体的假定结合口袋。分子建模显示，胆固醇与关键的受体残基发生了密切的相互作用，充当了触发TAS2R14基础信号活动的内源性激动剂。胆固醇的这种作用是人们始料未及的。

也许更引人注目的是，这些结构揭示了位于细胞内的第二个结合位点。这个异构位点被一种名为 cmpd28.1 的合成苦味化合物占据。cmpd28.1不仅直接接触了TAS2R14内的残基，还与信号蛋白形成了相互作用--这意味着它在增强受体活化的同时也稳定了蛋白复合物。

后续实验证实，胆固醇能够促进TAS2R14的功能，而cmpd28.1既是激动剂，也是异位调节剂或 "前PAM"。破坏其中任何一个位点的突变都会削弱受体的激活功能。分子动力学模拟进一步证实了这些结构的有效性，显示胆固醇在长时间的模拟中牢牢地固定在其口袋中。

这些结构还揭示了 TAS2R14 如何与其信号伙伴结合。研究发现，受体与G蛋白之间的关键离子相互作用可能会促进耦合。连接两个配体口袋的拉长空腔暗示了 TAS2R14 如何容纳如此多样的化合物。

这项工作不仅首次高分辨率地揭示了任何苦味受体，而且揭示了药物靶向的新可能性。模仿cmpd28.1的双重作用可以产生精确调节TAS2R14信号的疗法。鉴于该受体的作用不仅限于味觉，这类药物可能对哮喘或胃肠道疾病等病症有用。总之，这些发现打开了一扇新的大门，让我们了解我们对苦味的感觉，以及它如何从内部和外部保障健康。

参考文献

1. https://doi.org/10.1038/s41586-024-07253-y

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