कड़वे स्वाद रिसेप्टर्स के कोड को तोड़ना

स्वाद की हमारी भावना हमें स्वस्थ रखने में महत्वपूर्ण भूमिका निभाती है। कड़वे स्वाद को पहचानने की क्षमता एक अंतर्निहित रक्षा तंत्र के रूप में काम करती है, जो हमें संभावित रूप से विषाक्त पदार्थों से दूर रहने की चेतावनी देती है। अब, नया शोध इस बारे में अभूतपूर्व जानकारी प्रदान कर रहा है कि शरीर के प्राथमिक कड़वे स्वाद रिसेप्टर्स में से एक आणविक स्तर पर कैसे काम करता है।

TAS2R परिवार से संबंधित स्वाद रिसेप्टर्स हमें कड़वाहट को समझने में मदद करते हैं। 26 ज्ञात मानव कड़वे स्वाद रिसेप्टर्स में से, TAS2R14 विशेष रूप से जीभ से परे कई अतिरिक्त मौखिक ऊतकों में सक्रिय है। इससे पता चलता है कि यह केवल स्वाद से परे एक भूमिका निभाता है, संभवतः पूरे शरीर में हानिकारक यौगिकों का पता लगाने के लिए एक प्रहरी के रूप में कार्य करता है। हालाँकि, सटीक तंत्र जिसके द्वारा TAS2R14 कड़वे लिगैंड की इतनी विविध सरणी को पहचानता है और प्रतिक्रिया करता है, वह मायावी बना हुआ था।

वैज्ञानिकों की एक अंतरराष्ट्रीय टीम ने अब कोड को क्रैक कर लिया है, जिससे TAS2R14 के संचालन के बारे में परमाणु-स्तर के विवरण का पता चला है। क्रायो-इलेक्ट्रॉन माइक्रोस्कोपी का उपयोग करते हुए, शोधकर्ताओं ने दो प्रमुख सिग्नलिंग प्रोटीन, Ggust और Gi1 से जुड़े TAS2R14 की अल्ट्रा-हाई रेजोल्यूशन संरचनाओं का पता लगाया। इन संरचनाओं ने TAS2R14 की लिगैंड सेंसिंग क्षमताओं के बारे में आश्चर्यजनक जानकारी प्रदान की।

सबसे पहले, शोधकर्ताओं ने पाया कि कोलेस्ट्रॉल TAS2R14 के कड़वे लिगैंड के लिए कथित बंधन पॉकेट पर कब्जा कर लेता है। आणविक मॉडलिंग से पता चला कि कोलेस्ट्रॉल प्रमुख रिसेप्टर अवशेषों के साथ घनिष्ठ संपर्क बनाता है, एक अंतर्जात एगोनिस्ट के रूप में कार्य करता है जो TAS2R14 की बेसल सिग्नलिंग गतिविधि को ट्रिगर करता है। कोलेस्ट्रॉल की इस भूमिका का अनुमान नहीं लगाया गया था।

शायद इससे भी अधिक उल्लेखनीय बात यह है कि संरचनाओं ने कोशिका के अंदर स्थित एक दूसरे बंधन स्थल का खुलासा किया। इस एलोस्टेरिक स्थल पर cmpd28.1 नामक सिंथेटिक कड़वा यौगिक था। cmpd28.1 ने न केवल TAS2R14 के भीतर अवशेषों से सीधे संपर्क किया, बल्कि इसने सिग्नलिंग प्रोटीन के साथ अंतःक्रिया भी की - जिसका अर्थ है कि यह रिसेप्टर सक्रियण को बढ़ाता है जबकि प्रोटीन कॉम्प्लेक्स को स्थिर भी करता है।

अनुवर्ती प्रयोगों ने कोलेस्ट्रॉल की TAS2R14 के कार्य को बढ़ावा देने की क्षमता की पुष्टि की, जबकि cmpd28.1 ने एगोनिस्ट और एलोस्टेरिक मॉड्यूलेटर या "एगो-पीएएम" दोनों के रूप में कार्य किया। किसी भी साइट को बाधित करने वाले उत्परिवर्तन ने रिसेप्टर की सक्रियता को कम कर दिया। आणविक गतिशीलता सिमुलेशन ने संरचनाओं की वैधता का और समर्थन किया, यह दिखाते हुए कि कोलेस्ट्रॉल लंबे सिमुलेशन में अपनी जेब में मजबूती से टिका हुआ है।

संरचनाएं इस बात पर भी प्रकाश डालती हैं कि TAS2R14 अपने सिग्नलिंग भागीदारों को कैसे संलग्न करता है। रिसेप्टर और जी-प्रोटीन के बीच महत्वपूर्ण आयनिक अंतःक्रियाओं की पहचान की गई जो संभवतः युग्मन को सुविधाजनक बनाती हैं। और दो लिगैंड पॉकेट्स को जोड़ने वाली एक लम्बी गुहा संकेत देती है कि TAS2R14 ऐसे विविध यौगिकों को कैसे समायोजित कर सकता है।

यह कार्य न केवल किसी भी कड़वे स्वाद रिसेप्टर की पहली उच्च-रिज़ॉल्यूशन झलक प्रदान करता है, बल्कि दवा लक्ष्यीकरण के लिए नई संभावनाओं को भी प्रकट करता है। cmpd28.1 की दोहरी क्रिया की नकल करने से TAS2R14 सिग्नलिंग को सटीक रूप से ट्यून करने वाली चिकित्सा प्राप्त हो सकती है। स्वाद से परे रिसेप्टर की भूमिका को देखते हुए, ऐसी दवाएँ अस्थमा या जठरांत्र संबंधी विकारों जैसी स्थितियों के लिए उपयोगी साबित हो सकती हैं। कुल मिलाकर, इन निष्कर्षों ने हमारी कड़वाहट की भावना को समझने की दिशा में नए दरवाजे खोल दिए हैं - और यह कैसे अंदर और बाहर से स्वास्थ्य की रक्षा करता है।

संदर्भ

1. https://doi.org/10.1038/s41586-024-07253-y

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