Den Code der Bitterrezeptoren knacken

Unser Geschmackssinn spielt eine wichtige Rolle bei der Erhaltung unserer Gesundheit. Die Fähigkeit, bittere Geschmacksrichtungen zu erkennen, dient als eingebauter Abwehrmechanismus, der uns vor potenziell giftigen Substanzen warnt. Neue Forschungsergebnisse geben nun beispiellose Einblicke in die molekulare Funktionsweise eines der wichtigsten Bittergeschmacksrezeptoren des Körpers.

Geschmacksrezeptoren der TAS2R-Familie helfen uns bei der Wahrnehmung von Bitterkeit. Von den 26 bekannten menschlichen Bittergeschmacksrezeptoren ist TAS2R14 in vielen extraoralen Geweben, nicht nur auf der Zunge, besonders aktiv. Dies deutet darauf hin, dass er eine Rolle spielt, die über den reinen Geschmack hinausgeht, und wahrscheinlich als Wächter fungiert, um schädliche Verbindungen im ganzen Körper zu erkennen. Die genauen Mechanismen, durch die TAS2R14 ein so vielfältiges Spektrum an Bitterstoffen erkennt und darauf reagiert, waren jedoch bislang nicht bekannt.

Ein internationales Team von Wissenschaftlern hat nun den Code geknackt und Details der Funktionsweise von TAS2R14 auf atomarer Ebene aufgedeckt. Mithilfe der Kryo-Elektronenmikroskopie bestimmten die Forscher ultrahoch aufgelöste Strukturen von TAS2R14, die an zwei wichtige Signalproteine, Ggust und Gi1, gekoppelt sind. Diese Strukturen lieferten überraschende Einblicke in die Fähigkeiten von TAS2R14, Liganden zu erkennen.

Zunächst fanden die Forscher heraus, dass Cholesterin die vermutete Bindungstasche von TAS2R14 für bittere Liganden besetzt. Die molekulare Modellierung zeigte, dass Cholesterin enge Wechselwirkungen mit wichtigen Rezeptorresten eingeht und als endogener Agonist wirkt, der die basale Signalaktivität von TAS2R14 auslöst. Diese Rolle des Cholesterins war nicht vorhergesehen worden.

Vielleicht noch bemerkenswerter ist, dass die Strukturen eine zweite, intrazellulär gelegene Bindungsstelle offenbarten. Diese allosterische Stelle wurde von einer synthetischen Bitterstoffverbindung mit der Bezeichnung cmpd28.1 besetzt. cmpd28.1 nahm nicht nur direkten Kontakt mit Resten innerhalb von TAS2R14 auf, sondern ging auch Wechselwirkungen mit den Signalproteinen ein - das heißt, es verstärkt die Aktivierung des Rezeptors und stabilisiert gleichzeitig den Proteinkomplex.

Folgeexperimente bestätigten die Fähigkeit von Cholesterin, die Funktion von TAS2R14 zu fördern, während cmpd28.1 sowohl als Agonist als auch als allosterischer Modulator oder "ago-PAM" fungierte. Mutationen, die eine der beiden Stellen unterbrechen, beeinträchtigten die Aktivierung des Rezeptors. Molekulardynamiksimulationen untermauerten die Gültigkeit der Strukturen und zeigten, dass das Cholesterin über lange Simulationen hinweg fest in seiner Tasche verbleibt.

Die Strukturen geben auch Aufschluss darüber, wie TAS2R14 seine Signalpartner einbindet. Es wurden wichtige ionische Wechselwirkungen zwischen dem Rezeptor und G-Proteinen identifiziert, die wahrscheinlich die Kopplung erleichtern. Und ein länglicher Hohlraum, der die beiden Ligandentaschen verbindet, deutet darauf hin, wie TAS2R14 so unterschiedliche Verbindungen aufnehmen kann.

Diese Arbeit bietet nicht nur die ersten hochauflösenden Einblicke in einen Bittergeschmacksrezeptor, sondern eröffnet auch neue Möglichkeiten für die gezielte Anwendung von Medikamenten. Die Nachahmung der dualen Wirkung von cmpd28.1 könnte zu Therapien führen, die die TAS2R14-Signalgebung präzise steuern. Da der Rezeptor nicht nur für den Geschmack zuständig ist, könnten sich solche Medikamente als nützlich für Krankheiten wie Asthma oder Magen-Darm-Erkrankungen erweisen. Insgesamt haben diese Erkenntnisse neue Türen zum Verständnis unseres Bitterkeitsempfindens aufgestoßen - und wie es die Gesundheit von innen und außen schützt.

Hinweis(e)

1. https://doi.org/10.1038/s41586-024-07253-y

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