Descifrar el código de los receptores del sabor amargo

Nuestro sentido del gusto desempeña un papel importante para mantenernos sanos. La capacidad de detectar sabores amargos es un mecanismo de defensa integrado que nos previene de sustancias potencialmente tóxicas. Ahora, una nueva investigación aporta datos sin precedentes sobre el funcionamiento molecular de uno de los principales receptores del sabor amargo.

Los receptores gustativos de la familia TAS2R nos ayudan a percibir el sabor amargo. De los 26 receptores del sabor amargo humanos conocidos, el TAS2R14 es especialmente activo en muchos tejidos extraorales, más allá de la lengua. Esto sugiere que desempeña un papel más allá del gusto, probablemente actuando como centinela para detectar compuestos nocivos en todo el organismo. Sin embargo, los mecanismos precisos por los que TAS2R14 reconoce y responde a una gama tan diversa de ligandos amargos habían permanecido esquivos.

Un equipo internacional de científicos ha descifrado ahora el código, revelando detalles a nivel atómico del funcionamiento de TAS2R14. Mediante criomicroscopía electrónica, los investigadores determinaron estructuras de altísima resolución de TAS2R14 acoplada a dos proteínas de señalización clave, Ggust y Gi1. Estas estructuras proporcionaron información sorprendente sobre la capacidad de detección de ligandos de TAS2R14.

En primer lugar, los investigadores descubrieron que el colesterol ocupaba el supuesto bolsillo de unión de TAS2R14 para ligandos amargos. El modelado molecular demostró que el colesterol interacciona íntimamente con residuos clave del receptor, actuando como un agonista endógeno que desencadena la actividad de señalización basal de TAS2R14. Este papel del colesterol no se había previsto.

Y lo que es aún más sorprendente, las estructuras revelaron un segundo sitio de unión situado intracelularmente. Este sitio alostérico estaba ocupado por un compuesto amargo sintético conocido como cmpd28.1. El cmpd28.1 no sólo entraba en contacto directo con los residuos del TAS2R14, sino que también interaccionaba con las proteínas de señalización, lo que significa que potenciaba la activación del receptor al tiempo que estabilizaba el complejo proteico.

Los experimentos de seguimiento confirmaron la capacidad del colesterol para promover la función de TAS2R14, mientras que cmpd28.1 actuaba a la vez como agonista y modulador alostérico o "ago-PAM". Las mutaciones que alteraban cualquiera de los dos sitios paralizaban la activación del receptor. Las simulaciones de dinámica molecular corroboraron la validez de las estructuras, mostrando el colesterol firmemente alojado en su bolsillo a través de largas simulaciones.

Las estructuras también arrojan luz sobre cómo TAS2R14 se acopla a sus socios de señalización. Se han identificado interacciones iónicas clave entre el receptor y las proteínas G que probablemente facilitan el acoplamiento. Además, una cavidad alargada que conecta las dos bolsas de ligando indica cómo TAS2R14 puede alojar compuestos tan diversos.

Este trabajo no sólo proporciona la primera visión de alta resolución de un receptor del sabor amargo, sino que revela nuevas posibilidades de acción farmacológica. La imitación de la doble acción de cmpd28.1 podría dar lugar a terapias que ajustaran con precisión la señalización de TAS2R14. Dada la función del receptor más allá del gusto, estos fármacos podrían ser útiles para enfermedades como el asma o los trastornos gastrointestinales. En general, estos descubrimientos han abierto nuevas puertas a la comprensión de nuestro sentido de la amargura y de cómo protege la salud desde dentro y desde fuera.

Referencia(s)

1. https://doi.org/10.1038/s41586-024-07253-y

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