Déchiffrer le code des récepteurs du goût amer

Notre sens du goût joue un rôle important dans notre santé. La capacité à détecter les saveurs amères est un mécanisme de défense intégré qui nous met en garde contre les substances potentiellement toxiques. Aujourd'hui, de nouvelles recherches fournissent des informations sans précédent sur le fonctionnement, au niveau moléculaire, de l'un des principaux récepteurs du goût amer dans l'organisme.

Les récepteurs du goût appartenant à la famille TAS2R nous aident à percevoir l'amertume. Sur les 26 récepteurs du goût amer connus chez l'homme, le TAS2R14 est particulièrement actif dans de nombreux tissus extraoraux, au-delà de la langue. Cela suggère qu'il joue un rôle au-delà du simple goût, agissant probablement comme une sentinelle pour détecter les composés nocifs dans l'ensemble de l'organisme. Cependant, les mécanismes précis par lesquels TAS2R14 reconnaît et répond à une gamme aussi variée de ligands amers sont restés insaisissables.

Une équipe internationale de scientifiques a maintenant déchiffré le code, révélant des détails au niveau atomique sur le fonctionnement de TAS2R14. En utilisant la cryo-microscopie électronique, les chercheurs ont déterminé des structures à ultra-haute résolution de TAS2R14 couplé à deux protéines de signalisation clés, Ggust et Gi1. Ces structures ont fourni des informations surprenantes sur les capacités de détection de ligands de TAS2R14.

Tout d'abord, les chercheurs ont découvert que le cholestérol occupait la poche de liaison présumée du TAS2R14 pour les ligands amers. La modélisation moléculaire a montré que le cholestérol établit des interactions intimes avec des résidus clés du récepteur, agissant comme un agoniste endogène qui déclenche l'activité de signalisation basale du TAS2R14. Ce rôle du cholestérol n'avait pas été anticipé.

De manière peut-être encore plus remarquable, les structures ont révélé un second site de liaison situé dans la cellule. Ce site allostérique était occupé par un composé amer synthétique appelé cmpd28.1. Non seulement le cmpd28.1 est entré directement en contact avec des résidus du TAS2R14, mais il a également formé des interactions avec les protéines de signalisation, ce qui signifie qu'il renforce l'activation du récepteur tout en stabilisant le complexe protéique.

Des expériences ultérieures ont confirmé la capacité du cholestérol à promouvoir la fonction du TAS2R14, tandis que le cmpd28.1 a agi à la fois comme agoniste et modulateur allostérique ou "ago-PAM". Les mutations qui perturbent l'un ou l'autre de ces sites paralysent l'activation du récepteur. Les simulations de dynamique moléculaire ont confirmé la validité des structures, en montrant que le cholestérol était fermement logé dans sa poche au cours de longues simulations.

Les structures ont également permis de comprendre comment le TAS2R14 engage ses partenaires de signalisation. Des interactions ioniques clés entre le récepteur et les protéines G ont été identifiées, qui facilitent probablement le couplage. Une cavité allongée reliant les deux poches de ligands laisse entrevoir comment le TAS2R14 peut s'adapter à des composés aussi divers.

Ces travaux fournissent non seulement les premiers aperçus à haute résolution d'un récepteur de goût amer, mais ils révèlent également de nouvelles possibilités de ciblage des médicaments. En imitant la double action de cmpd28.1, on pourrait mettre au point des thérapies réglant avec précision la signalisation du TAS2R14. Étant donné que le rôle du récepteur ne se limite pas au goût, de tels médicaments pourraient s'avérer utiles pour des affections telles que l'asthme ou les troubles gastro-intestinaux. Dans l'ensemble, ces découvertes ont ouvert de nouvelles portes pour comprendre notre sens de l'amertume et la façon dont il protège la santé de l'intérieur et de l'extérieur.

Référence(s)

1. https://doi.org/10.1038/s41586-024-07253-y

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