تعديل الجينات يمنح الأمل في علاج العمى الوراثي

تنكس الشبكية الوراثي هو مجموعة من أمراض العين الوراثية التي تسبب فقدان البصر التدريجي والعمى في نهاية المطاف. وتنتج هذه الحالات عن طفرات في جينات مختلفة مهمة لوظيفة الشبكية وبقائها على قيد الحياة، وهي سبب رئيسي للعمى في جميع أنحاء العالم، وغالباً ما تتطور في مرحلة الطفولة أو البلوغ. أحد أكثر الأشكال شيوعًا هو الناجم عن طفرات في جين CEP290، والذي يُقدّر أنه مسؤول عن ما يصل إلى 77% من الحالات في الولايات المتحدة. وتؤدي هذه الحالة المعروفة باسم تنكس الشبكية المرتبط ب CEP290 أو تنكس الشبكية الخلقي الليبيري إلى ضعف شديد في البصر منذ سن مبكرة جداً. ومع عدم وجود علاجات معتمدة متاحة حالياً، يعتمد المصابون على الوسائل المساعدة على ضعف البصر واستراتيجيات إعادة التأهيل لزيادة ما تبقى من بصرهم.

والآن، توفر دراسة سلامة صغيرة أجريت على نهج علاج جيني جديد واعد دليلًا مبكرًا على أن التعديل المباشر للجين المعيب قد يعيد بعض فقدان البصر لدى الأشخاص المصابين بالتنكس الشبكي المرتبط بالطفرة الجينية CEP290. نُشرت في مجلة نيو إنجلاند جورنال أوف ميديسن، وقد بحثت التجربة السريرية في المرحلة 1/2 في المرحلة 1/2 من التجربة السريرية في علاج EDIT-101، وهو علاج يستخدم نظام تعديل الجينوم القوي CRISPR-Cas9 لتصحيح الطفرة الجينية الكامنة بدقة. وقد استهدف مركب التعديل الجيني الذي يتم توصيله عن طريق الحقن تحت الشبكية مركب التعديل الجيني وأزال تغيراً ضاراً محدداً في الحمض النووي موجوداً في غالبية الحالات حول العالم. وعلى مدار عام أو أكثر من المتابعة، بدا العلاج آمناً وأدى إلى تحسن في مختلف مقاييس الرؤية لدى العديد من المشاركين في التجربة. وعلى الرغم من أن النتائج أولية نظراً لقلة عدد الأفراد المشاركين، إلا أنها تقدم دليلاً على أن إعادة كتابة طفرات الحمض النووي مباشرة قد تقدم استراتيجية علاجية جديدة لبعض أمراض الشبكية الوراثية.

يوجد في صميم التنكس الشبكي المرتبط ببروتين CEP290 طفرة جينية واحدة - وهو تغير في الحمض النووي يُعرف باسم التغير الجيني c.2991+1655A →G الذي يحدث في الإنترون 26 للجين. وتؤدي هذه الطفرة داخل الجين إلى إنتاج بروتين CEP290 غير طبيعي يعطل بنية ووظيفة الخلايا المستقبلة للضوء المستشعرة للضوء في شبكية العين. وتحتوي المستقبلات الضوئية على إسقاطات رقيقة تسمى الأهداب الحسية التي تعتمد على وظيفة CEP290 المناسبة. ويؤدي البروتين المعيب إلى أجزاء خارجية غير منظمة من القضبان والمخاريط وموتها المبكر، مما يؤدي إلى استنزاف البصر تدريجياً. ومع ذلك، حتى مع فشل الرؤية، غالباً ما تبقى الخلايا العصبية الكامنة في الشبكية والوصلات العصبية في الدماغ سليمة. ويوفر هذا الانفصال بين الضعف الوظيفي والبنية الأساسية المحفوظة فرصة علاجية سانحة إذا ما استهدفت التدخلات مستقبلات الضوء المتبقية.

ادخل إلى EDIT-101 واستخدامه لمنصة تحرير الجينات CRISPR-Cas9. يرمز CRISPR إلى "التكرارات العنقودية القصيرة المتباعدة بانتظام المتكررة، ويصف نظام المناعة البكتيري الذي ألهم اعتماده لإجراء تغييرات دقيقة في الحمض النووي. Cas9 هو إنزيم يقوم بقطع أو "تحرير" الجينوم في مواقع محددة موجهة بواسطة جزيئات دليل الحمض النووي الريبي القصير. في EDIT-101، يتم توصيل حمولة التعديل الجيني إلى المستقبلات الضوئية عن طريق ناقل فيروس محقون ذو استقطاب عالٍ لشبكية العين. وهو يحمل تعليمات الحمض النووي ل Cas9 إلى جانب جزيئين من الحمض النووي الريبي الإرشادي المبرمج لاستهداف موقع الطفرة CEP290. ويهدف العلاج إلى استعادة إنتاج بروتين CEP290 ووظيفته الطبيعية من خلال إزالة التباين الداخلي بشكل دائم.

في المرحلة 1/2 من التجربة السريرية المعروفة باسم BRILLIANCE، قام الباحثون بإعطاء جرعة EDIT-101 عن طريق الحقن تحت الشبكية في عين واحدة ل 14 مشاركًا تتراوح أعمارهم بين 3 و63 عامًا مصابين بطفرة CEP290. تم فحص ثلاثة مستويات تصاعدية للجرعة لدى البالغين، بينما تلقى الأطفال جرعة متوسطة. وأجريت الدراسة المفتوحة في خمسة مواقع للدراسة، وقيمت الدراسة المفتوحة التسمية في المقام الأول السلامة على مدى 12-24 شهرًا من المتابعة مع مراقبة مقاييس الرؤية المختلفة. ولحسن الحظ، لم يتم الإبلاغ عن أي آثار جانبية خطيرة من جرعة العلاج بالتعديل الجيني. كانت معظم الأحداث الضائرة خفيفة في شدتها وتضمنت التهاباً مؤقتاً متوقعاً، والذي اختفى بشكل عام في غضون أسابيع قليلة. أصيب اثنان من المشاركين البالغين بترسبات تحت الشبكية وضعف عابر في الإبصار حوالي 6 أشهر، لكن التصوير أظهر أن بنية الشبكية قد حافظت على بنيتها وتحسنت الرؤية مع العلاج.

فيما يتعلق بالفعالية، لوحظت تحسينات عبر مقاييس نتائج مختلفة للرؤية. ومما يبشر بالخير أن ستة مشاركين (43%) شهدوا مكاسب ذات مغزى سريريًا في حساسية الشبكية للضوء الأحمر كما تم قياسها من خلال اختبار الضوء الكامل للعين المعالجة. يشير هذا إلى تحسين أداء المستقبلات الضوئية المخروطية المستشعرة للضوء التي يستهدفها العلاج. بالنسبة لأربعة أفراد (29%)، تحسنت حدة البصر بشكل كبير أيضًا. كما شوهدت مكاسب في اختبارات التنقل التي تتضمن التنقل في دورات الإضاءة المنخفضة وفي استبيانات جودة الحياة للرؤية لدى ستة مشاركين (43%). كانت التغييرات تميل إلى الظهور بحلول 3 أشهر واستمرت مع مرور الوقت بالنسبة للبعض. كشف التحليل كذلك أن مدى الاستفادة ارتبط بدرجة الضعف الوظيفي الموجود مسبقًا مقابل بنية الشبكية - أولئك الذين يعانون من عدم تطابق أكبر كانت استجاباتهم أكبر.

من المشجع أن حالتين من الأطفال أظهرتا تحسناً في مقاييس الرؤية المتعددة. وتكتسب الدراسات التي أجريت على الأطفال أهمية خاصة، حيث أن التدخل المبكر ينطوي على إمكانية أكبر للتأثير على النمو والحفاظ على الوصلات العصبية المتبقية في المسارات البصرية. توفر النتائج من تسعة مشاركين من الذكور وخمس إناث من مختلف الأعمار والأعراق دليلاً أولياً على أن العلاج قد يفيد مجموعة متنوعة من المرضى وراثياً وسريرياً. تم التخلص من الحمض النووي الفيروسي الناتج عن العلاج بأمان من الأنسجة المختلفة في غضون بضعة أشهر دون أي تفاعلات مناعية يمكن اكتشافها ضد بروتين Cas9 المتضمن.

وعلى الرغم من صغر حجم العينة، وتقييدها في توفير مقارنات صورية مع استمرار الحاجة إلى متابعة أطول، إلا أن الدراسة تقدم دليلاً مهماً على أن إعادة كتابة طفرات الحمض النووي المسببة للأمراض مباشرة أمر ممكن ومقبول بشكل جيد لدى البشر. وتوضح الدراسة أن استعادة وظيفة CEP290 الطبيعية من خلال التعديل الجيني في الجسم الحي يمكن أن يعزز أداء مستقبلات الضوء في الشبكية لدى المصابين بنقصها. وقد تحققت النتائج دون مشاكل تتعلق بالسلامة يمكن اكتشافها، مما يدعم تطوير المزيد من العلاجات الوراثية لتنكسات الشبكية. وستوسع الاتجاهات المستقبلية نطاق التسجيل للحصول على بيانات أكثر قوة حول الفعالية والمتانة. قد يؤدي الجمع بين التعديل الجيني والتقنيات التكميلية الأخرى إلى تحسين النتائج. إذا تم التحقق من هذا النهج في تجارب أكبر، فقد يساعد هذا النهج في نهاية المطاف ليس فقط في علاج طفرات CEP290 ولكن من المحتمل أن يساعد العديد من أمراض الشبكية الوراثية الأخرى. يجلب هذا العمل الأمل في أن استراتيجيات التعديل الجيني قد توفر يوماً ما دعامة أساسية جديدة لعلاج حالات العمى المتجذرة بعمق في جينومنا.

المرجع (المراجع)

1. DOI: 10.1056/NEJMoa230999915

انقر على TAGS للاطلاع على المقالات ذات الصلة :

كرسب-ر | علم الوراثة | الطب | طب العيون