जीन संपादन से वंशानुगत अंधेपन के लिए आशा की किरण जगी

वंशानुगत रेटिनल डिजनरेशन आनुवंशिक नेत्र रोगों का एक समूह है जो प्रगतिशील दृष्टि हानि और अंततः अंधेपन का कारण बनता है। रेटिना के कार्य और अस्तित्व के लिए महत्वपूर्ण विभिन्न जीनों में उत्परिवर्तन के कारण, ये स्थितियाँ दुनिया भर में अंधेपन का एक प्रमुख कारण हैं, जो अक्सर बचपन या युवावस्था में विकसित होती हैं। सबसे आम रूपों में से एक CEP290 जीन में उत्परिवर्तन के कारण होता है, जिसका अनुमान संयुक्त राज्य अमेरिका में 77% मामलों तक है। CEP290-संबंधित रेटिनल डिजनरेशन या लेबर जन्मजात अमोरोसिस के रूप में जाना जाता है, यह स्थिति बहुत कम उम्र से ही गंभीर दृश्य हानि की ओर ले जाती है। वर्तमान में कोई स्वीकृत उपचार उपलब्ध नहीं होने के कारण, प्रभावित व्यक्ति अपनी शेष दृष्टि को अधिकतम करने के लिए कम दृष्टि सहायता और पुनर्वास रणनीतियों पर निर्भर रहते हैं।

अब, एक आशाजनक नए जीन थेरेपी दृष्टिकोण का एक छोटा सुरक्षा अध्ययन प्रारंभिक साक्ष्य प्रदान करता है कि दोषपूर्ण जीन को सीधे संपादित करने से CEP290-संबंधित रेटिनल अध: पतन वाले लोगों में कुछ दृष्टि हानि बहाल हो सकती है। द न्यू इंग्लैंड जर्नल ऑफ मेडिसिन में प्रकाशित, चरण 1/2 नैदानिक परीक्षण ने EDIT-101 की जांच की, एक उपचार जो अंतर्निहित आनुवंशिक उत्परिवर्तन को ठीक करने के लिए शक्तिशाली जीनोम संपादन प्रणाली CRISPR-Cas9 का उपयोग करता है। रेटिना के नीचे इंजेक्शन के माध्यम से दिया गया, जीन संपादन परिसर ने एक विशिष्ट हानिकारक डीएनए भिन्नता को लक्षित किया और हटा दिया, जो दुनिया भर में अधिकांश मामलों में मौजूद है। एक वर्ष या उससे अधिक के अनुवर्ती अवधि के दौरान, उपचार सुरक्षित दिखाई दिया और परीक्षण प्रतिभागियों में से कई के लिए दृष्टि के विभिन्न उपायों में सुधार हुआ।

CEP290 से जुड़े रेटिनल डिजनरेशन के मूल में एक एकल आनुवंशिक उत्परिवर्तन है - एक DNA भिन्नता जिसे c.2991+1655A→G परिवर्तन के रूप में जाना जाता है जो जीन के 26वें इंट्रॉन में होता है। इस इंट्रॉनिक उत्परिवर्तन के परिणामस्वरूप असामान्य CEP290 प्रोटीन का उत्पादन होता है जो रेटिना में प्रकाश-संवेदी फोटोरिसेप्टर कोशिकाओं की संरचना और कार्य को बाधित करता है। दृष्टि में उनकी भूमिकाओं के लिए केंद्रीय, फोटोरिसेप्टर में सेंसरी सिलिया नामक पतले प्रक्षेपण होते हैं जो उचित CEP290 फ़ंक्शन पर निर्भर होते हैं। दोषपूर्ण प्रोटीन रॉड और कोन के अव्यवस्थित बाहरी खंडों और उनकी असामयिक मृत्यु का कारण बनता है, जिससे दृष्टि धीरे-धीरे कम होती जाती है। फिर भी जब दृष्टि विफल हो जाती है, तो अंतर्निहित रेटिना न्यूरॉन्स और मस्तिष्क में तंत्रिका कनेक्शन अक्सर बरकरार रहते हैं। कार्यात्मक हानि और संरक्षित अंतर्निहित संरचना के बीच यह वियोग एक चिकित्सीय अवसर प्रदान करता है यदि हस्तक्षेप शेष फोटोरिसेप्टर को लक्षित कर सकते हैं।

EDIT-101 और CRISPR-Cas9 जीन संपादन प्लेटफ़ॉर्म के इसके उपयोग में प्रवेश करें। CRISPR का अर्थ है "क्लस्टर्ड रेगुलर इंटरस्पेस्ड शॉर्ट पैलिंड्रोमिक रिपीट्स" और यह बैक्टीरियल प्रतिरक्षा प्रणाली का वर्णन करता है जिसने सटीक डीएनए परिवर्तनों के लिए इसे अपनाने के लिए प्रेरित किया। Cas9 एक एंजाइम है जो छोटे RNA गाइड अणुओं द्वारा निर्देशित विशिष्ट स्थानों पर जीनोम को काटता या "संपादित" करता है। EDIT-101 में, जीन संपादन पेलोड को रेटिना के लिए उच्च ट्रॉपिज़्म वाले इंजेक्ट किए गए वायरस वेक्टर के माध्यम से फोटोरिसेप्टर में पहुँचाया जाता है। यह CEP290 उत्परिवर्तन साइट को लक्षित करने के लिए प्रोग्राम किए गए दो गाइड RNA के साथ Cas9 के लिए DNA निर्देश ले जाता है। इंट्रोनिक भिन्नता को स्थायी रूप से हटाकर, थेरेपी का उद्देश्य सामान्य CEP290 प्रोटीन उत्पादन और कार्य को बहाल करना है।

ब्रिलिएंस के रूप में ज्ञात चरण 1/2 नैदानिक परीक्षण में, शोधकर्ताओं ने 3 से 63 वर्ष की आयु के 14 प्रतिभागियों की एक आंख में सबरेटिनल इंजेक्शन के माध्यम से EDIT-101 दिया, जिनमें CEP290 उत्परिवर्तन था। वयस्कों में तीन आरोही खुराक स्तरों की जांच की गई, जबकि बच्चों को एक मध्यवर्ती खुराक दी गई। पांच अध्ययन स्थलों पर आयोजित, ओपन-लेबल अध्ययन ने मुख्य रूप से 12-24 महीनों के अनुवर्ती सुरक्षा का आकलन किया, जबकि दृष्टि के विभिन्न मेट्रिक्स की निगरानी भी की। खुशी की बात है कि जीन संपादन चिकित्सा के वितरण से कोई गंभीर दुष्प्रभाव नहीं बताया गया। अधिकांश प्रतिकूल घटनाएं गंभीरता में हल्की थीं और इसमें अपेक्षित अस्थायी सूजन शामिल थी, जो आमतौर पर कुछ हफ्तों के भीतर ठीक हो जाती थी। दो वयस्क प्रतिभागियों में लगभग 6 महीने में सबरेटिनल जमा और क्षणिक दृश्य हानि विकसित हुई,

प्रभावकारिता पर, दृष्टि के लिए विभिन्न परिणाम मापों में सुधार देखा गया। आशाजनक रूप से, छह प्रतिभागियों (43%) ने उपचारित आंख के पूर्ण-क्षेत्र प्रकाश परीक्षण द्वारा मापी गई लाल रोशनी के प्रति रेटिना संवेदनशीलता में चिकित्सकीय रूप से सार्थक लाभ का अनुभव किया। यह उपचार द्वारा लक्षित प्रकाश-संवेदी शंकु फोटोरिसेप्टर्स के बेहतर कामकाज का सुझाव देता है। चार व्यक्तियों (29%) के लिए, दृश्य तीक्ष्णता में भी काफी सुधार हुआ। कम रोशनी वाले पाठ्यक्रमों को नेविगेट करने और दृष्टि के लिए जीवन की गुणवत्ता प्रश्नावली में शामिल गतिशीलता परीक्षणों पर भी लाभ देखा गया (43%)। परिवर्तन 3 महीने तक उभरने लगे और कुछ के लिए समय के साथ बने रहे। विश्लेषण ने आगे बताया कि लाभ की सीमा पहले से मौजूद कार्यात्मक हानि बनाम रेटिना संरचना की डिग्री के साथ सहसंबंधित है - जिन लोगों में अधिक बेमेल था, उनकी प्रतिक्रियाएँ अधिक थीं।

उत्साहजनक रूप से, दो बाल चिकित्सा मामलों में कई दृष्टि मीट्रिक में सुधार देखा गया। बच्चों से जुड़े अध्ययन विशेष रूप से महत्वपूर्ण हैं, क्योंकि प्रारंभिक हस्तक्षेप में विकास को प्रभावित करने और ऑप्टिक मार्गों में शेष तंत्रिका कनेक्शन को संरक्षित करने की अधिक क्षमता होती है। विभिन्न आयु और जातीयताओं के नौ पुरुष और पांच महिला प्रतिभागियों के परिणाम प्रारंभिक साक्ष्य प्रदान करते हैं कि चिकित्सा आनुवंशिक रूप से और नैदानिक रूप से विविध रोगी आबादी को लाभ पहुंचा सकती है। उपचार से वायरल डीएनए को कुछ महीनों के भीतर विभिन्न ऊतकों से सुरक्षित रूप से साफ़ कर दिया गया था, जिसमें शामिल Cas9 प्रोटीन के खिलाफ कोई पता लगाने योग्य प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया नहीं थी।

नमूना आकार में छोटा होने, दिखावटी तुलना प्रदान करने में विवश होने और अभी भी लंबे समय तक अनुवर्ती कार्रवाई की आवश्यकता होने के बावजूद, अध्ययन एक महत्वपूर्ण अवधारणा का प्रमाण प्रस्तुत करता है कि रोग पैदा करने वाले डीएनए उत्परिवर्तन को सीधे फिर से लिखना मनुष्यों में व्यवहार्य और अच्छी तरह से सहनीय है। यह दर्शाता है कि इन विवो जीन संपादन के माध्यम से सामान्य CEP290 फ़ंक्शन को बहाल करने से इसकी कमी वाले लोगों में रेटिना फोटोरिसेप्टर प्रदर्शन में सुधार हो सकता है। परिणाम बिना किसी सुरक्षा समस्या के प्राप्त किए गए, जिससे रेटिना के अध:पतन के लिए आनुवंशिक उपचारों के आगे के विकास को समर्थन मिला। भविष्य की दिशाएँ प्रभावकारिता और स्थायित्व पर अधिक मजबूत डेटा प्राप्त करने के लिए नामांकन का विस्तार करेंगी। जीन संपादन को अन्य पूरक तकनीकों के साथ मिलाने से परिणामों में और सुधार हो सकता है। यदि बड़े परीक्षणों में सत्यापित किया जाता है, तो दृष्टिकोण अंततः न केवल CEP290 उत्परिवर्तन बल्कि संभावित रूप से कई अन्य वंशानुगत रेटिना रोगों में सहायता कर सकता है। यह कार्य आशा जगाता है कि जीन संपादन रणनीतियाँ एक दिन हमारे जीनोम में गहराई से निहित अंधेपन की स्थितियों के इलाज के लिए एक नया मुख्य आधार प्रदान कर सकती हैं।

संदर्भ

1. डीओआई: 10.1056/NEJMoa2309915

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