基因编辑为遗传性失明带来希望

遗传性视网膜变性是一组遗传性眼病，会导致进行性视力丧失，最终失明。这些疾病由对视网膜功能和存活非常重要的各种基因突变引起，是全球失明的主要原因之一，通常在儿童期或青壮年期发病。其中最常见的一种是由 CEP290 基因突变引起的，据估计，在美国，77% 的病例是由这种基因突变引起的。这种疾病被称为 CEP290 相关性视网膜变性或 Leber 先天性无视力症，会导致患者从小就出现严重的视力障碍。由于目前还没有获得批准的治疗方法，患者只能依靠低视力辅助设备和康复策略来最大限度地恢复剩余视力。

现在，对一种前景广阔的新型基因治疗方法进行的一项小型安全性研究提供了早期证据，证明直接编辑有缺陷的基因可能会使 CEP290 相关性视网膜变性患者恢复部分视力。发表在《新英格兰医学杂志》上的这项1/2期临床试验对EDIT-101进行了研究，EDIT-101是一种利用强大的基因组编辑系统CRISPR-Cas9精确纠正潜在基因突变的治疗方法。这种基因编辑复合物通过注射到视网膜下方，靶向清除全球大多数病例中存在的特定损伤性 DNA 变异。在一年或更长时间的随访过程中，治疗似乎是安全的，并使许多试验参与者的各种视力指标得到改善。虽然由于参与试验的人数较少，这些结果还只是初步的，但它们提供了概念证明，即直接改写DNA变异可能为某些遗传性视网膜疾病提供一种新的治疗策略。

CEP290 相关性视网膜变性的核心是一个基因突变--发生在该基因第 26 个内含子上的 c.2991+1655A→G 变异。这种内含子突变导致产生异常的 CEP290 蛋白，从而破坏视网膜中光感应感光细胞的结构和功能。光感受器在视觉中起着核心作用，它含有称为感觉纤毛的细长突起，而感觉纤毛则依赖于 CEP290 的正常功能。这种蛋白质缺陷会导致视杆细胞和视锥细胞的外节紊乱和过早死亡，从而逐渐丧失视力。然而，即使视力衰退，底层视网膜神经元和与大脑的神经连接却往往完好无损。如果干预措施能够针对剩余的感光细胞，那么功能损伤与保留的底层结构之间的这种脱节就为治疗提供了机会之窗。

进入 EDIT-101 及其使用的 CRISPR-Cas9 基因编辑平台。CRISPR 是 "簇状有规律间隔短回文重复序列 "的缩写，描述的是细菌免疫系统，正是这一系统启发了人们采用它来精确改变 DNA。Cas9 是一种酶，可在短 RNA 引导分子的指导下在特定位置切割或 "编辑 "基因组。在 EDIT-101 中，基因编辑有效载荷通过对视网膜具有高度滋养性的注射病毒载体被送入光感受器。病毒载体携带有Cas9的DNA指令，以及两个针对CEP290突变位点编程的引导RNA。通过永久去除内含子变异，该疗法旨在恢复正常的 CEP290 蛋白生成和功能。

在名为 "BRILLIANCE "的1/2期临床试验中，研究人员通过视网膜下注射 EDIT-101 给 14 名年龄在 3 到 63 岁之间的 CEP290 突变患者的一只眼睛注射 EDIT-101。成人接受了三个递增剂量水平的试验，儿童则接受了一个中间剂量。这项开放标签研究在五个研究地点进行，主要评估随访 12-24 个月的安全性，同时监测各种视力指标。令人欣慰的是，基因编辑疗法没有出现严重的副作用。大多数不良反应的严重程度都很轻微，只涉及暂时性炎症，一般在几周内就会缓解。两名成年参与者在 6 个月左右出现了视网膜下沉积物和短暂的视力障碍，但成像显示视网膜结构在其他方面得到了维持，视力也随着治疗得到了改善。

在疗效方面，不同的视力测量结果都有所改善。令人欣慰的是，通过对接受治疗的眼睛进行全场光测试，有六名参与者（43%）的视网膜对红光的敏感度得到了有临床意义的提高。这表明该疗法所针对的光感应锥状光感受器的功能得到了增强。有四人（29%）的视力也得到了大幅提高。此外，6 名参与者（43%）在弱光环境下的行动能力测试和视力生活质量问卷调查中也取得了进步。这些变化往往在 3 个月后显现出来，有些人还会持续一段时间。分析进一步显示，受益程度与先前存在的功能障碍程度和视网膜结构相关--不匹配程度越高，反应越大。

令人鼓舞的是，两个儿科病例在多个视力指标上都有所改善。涉及儿童的研究尤为重要，因为早期干预更有可能影响发育并保护视通路中剩余的神经连接。来自不同年龄和种族的九名男性和五名女性参与者的研究结果初步证明，该疗法可能会惠及遗传和临床上不同的患者群体。治疗过程中产生的病毒 DNA 在几个月内安全地从各种组织中清除，而且没有检测到针对 Cas9 蛋白的免疫反应。

虽然样本量较小，在提供假比较方面受到限制，而且还需要更长时间的随访，但这项研究提供了一个重要的概念证明，即直接改写致病DNA突变在人类身上是可行的，而且耐受性良好。研究表明，通过体内基因编辑恢复 CEP290 的正常功能，可以提高视网膜光感受器缺陷患者的视网膜性能。研究结果没有发现安全性问题，支持进一步开发治疗视网膜变性的基因疗法。未来的发展方向是扩大招募范围，以获得有关疗效和持久性的更可靠数据。将基因编辑与其他辅助技术相结合可能会进一步提高疗效。如果在更大规模的试验中得到验证，这种方法最终不仅能治疗CEP290突变，还可能治疗许多其他遗传性视网膜疾病。这项工作带来了希望，基因编辑策略有朝一日可能会成为治疗深深扎根于我们基因组中的致盲疾病的新主力。

参考文献

1. DOI: 10.1056/NEJMoa2309915

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