La edición genética da esperanzas contra la ceguera hereditaria

Las degeneraciones hereditarias de la retina son un grupo de enfermedades oculares genéticas que provocan una pérdida progresiva de visión y, a la larga, ceguera. Provocadas por mutaciones en varios genes importantes para la función y la supervivencia de la retina, estas afecciones son una de las principales causas de ceguera en todo el mundo, y a menudo se desarrollan en la infancia o en la edad adulta temprana. Una de las formas más comunes es la causada por mutaciones en el gen CEP290, que se calcula que representa hasta el 77% de los casos en Estados Unidos. Conocida como degeneración retiniana asociada al gen CEP290 o amaurosis congénita de Leber, esta enfermedad provoca graves deficiencias visuales desde una edad muy temprana. Sin tratamientos aprobados disponibles en la actualidad, las personas afectadas dependen de ayudas para la baja visión y estrategias de rehabilitación para aprovechar al máximo la vista que les queda.

Ahora, un pequeño estudio de seguridad de un nuevo y prometedor enfoque de terapia génica aporta pruebas preliminares de que la edición directa del gen defectuoso puede restaurar parte de la pérdida de visión en personas con degeneración retiniana asociada al CEP290. Publicado en The New England Journal of Medicine, el ensayo clínico de fase 1/2 investigó el EDIT-101, un tratamiento que utiliza el potente sistema de edición del genoma CRISPR-Cas9 para corregir con precisión la mutación genética subyacente. Administrado mediante inyección bajo la retina, el complejo de edición génica se dirige a una variación dañina específica del ADN presente en la mayoría de los casos en todo el mundo y la elimina. En el transcurso de un año o más de seguimiento, el tratamiento pareció seguro y produjo mejoras en diversas medidas de la visión de muchos de los participantes en el ensayo. Aunque los resultados son preliminares dado el reducido número de individuos participantes, constituyen una prueba de concepto de que la reescritura directa de las mutaciones del ADN puede ofrecer una nueva estrategia terapéutica para determinadas enfermedades hereditarias de la retina.

El núcleo de la degeneración de la retina asociada al CEP290 es una única mutación genética, una variación del ADN conocida como alteración c.2991+1655A→G que se produce en el intrón 26 del gen. Esta mutación intrónica da lugar a la producción de una proteína CEP290 anormal que altera la estructura y la función de las células fotorreceptoras de la retina sensibles a la luz. Los fotorreceptores, que desempeñan un papel fundamental en la visión, contienen unas finas proyecciones denominadas cilios sensoriales que dependen del correcto funcionamiento de CEP290. La proteína defectuosa provoca la desorganización de los segmentos externos de los bastones y los conos y su muerte prematura, lo que reduce progresivamente la visión. Sin embargo, aunque la visión falle, las neuronas retinianas subyacentes y las conexiones nerviosas con el cerebro suelen permanecer intactas. Esta desconexión entre el deterioro funcional y la conservación de la estructura subyacente ofrece una oportunidad terapéutica si las intervenciones pueden dirigirse a los fotorreceptores restantes.

El EDIT-101 utiliza la plataforma de edición genética CRISPR-Cas9. CRISPR son las siglas de "clustered regularly interspaced short palindromic repeats" (repeticiones palindrómicas cortas agrupadas y regularmente espaciadas) y describe el sistema inmunitario bacteriano que inspiró su adopción para cambios de precisión en el ADN. Cas9 es una enzima que corta o "edita" el genoma en lugares específicos dirigidos por moléculas guía de ARN corto. En el EDIT-101, la carga útil de edición genética se introduce en los fotorreceptores mediante un vector vírico inyectado con alto tropismo por la retina. Lleva instrucciones de ADN para Cas9 junto con dos ARN guía programados para dirigirse al lugar de la mutación CEP290. Al eliminar permanentemente la variación intrónica, la terapia pretende restaurar la producción y función normales de la proteína CEP290.

En el ensayo clínico de fase 1/2 conocido como BRILLIANCE, los investigadores administraron EDIT-101 mediante inyección subretiniana en un ojo a 14 participantes de entre 3 y 63 años con la mutación CEP290. Se examinaron tres niveles de dosis ascendentes en adultos, mientras que los niños recibieron una dosis intermedia. Este estudio abierto, realizado en cinco centros, evaluó principalmente la seguridad durante 12-24 meses de seguimiento y controló diversos parámetros de la visión. Afortunadamente, la administración de la terapia de edición génica no produjo efectos secundarios graves. La mayoría de los efectos adversos fueron leves y estuvieron relacionados con una inflamación temporal, que en general se resolvió en pocas semanas. Dos participantes adultos desarrollaron depósitos subretinianos y alteraciones visuales transitorias en torno a los 6 meses, pero las imágenes mostraron que la estructura de la retina se mantenía y la visión mejoraba con el tratamiento.

En cuanto a la eficacia, se observaron mejoras en diferentes medidas de los resultados visuales. Resulta prometedor que seis participantes (43%) experimentaran mejoras clínicamente significativas en la sensibilidad de la retina a la luz roja, medida mediante pruebas de campo completo con luz del ojo tratado. Esto sugiere un mejor funcionamiento de los fotorreceptores de cono sensibles a la luz a los que se dirige la terapia. En cuatro personas (29%), la agudeza visual también mejoró sustancialmente. En seis participantes (43%) también se observaron mejoras en las pruebas de movilidad que implicaban la navegación por recorridos con poca luz y en los cuestionarios de calidad de vida para la visión. Los cambios tendieron a manifestarse a los 3 meses y, en algunos casos, se mantuvieron a lo largo del tiempo. Los análisis revelaron además que el grado de beneficio se correlacionaba con el grado de deterioro funcional preexistente frente a la estructura de la retina: aquellos con mayores desajustes obtuvieron respuestas mayores.

Resulta alentador que dos casos pediátricos mostraran mejoras en múltiples parámetros visuales. Los estudios con niños son especialmente significativos, ya que una intervención temprana tiene más posibilidades de influir en el desarrollo y preservar las conexiones neuronales restantes en las vías ópticas. Los resultados de los nueve participantes masculinos y cinco femeninos de distintas edades y etnias proporcionan pruebas iniciales de que la terapia puede beneficiar a una población de pacientes genética y clínicamente diversa. El ADN viral del tratamiento se eliminó de forma segura de diversos tejidos en pocos meses sin que se detectaran reacciones inmunitarias contra la proteína Cas9 implicada.

Aunque el tamaño de la muestra es pequeño, las comparaciones simuladas son limitadas y se necesita un seguimiento más prolongado, el estudio ofrece una importante prueba de concepto de que la reescritura directa de mutaciones del ADN causantes de enfermedades es factible y bien tolerada en humanos. Demuestra que el restablecimiento de la función normal de CEP290 mediante la edición génica in vivo puede mejorar el rendimiento de los fotorreceptores de la retina en quienes padecen su deficiencia. Los resultados se lograron sin problemas de seguridad detectables, lo que respalda el desarrollo de terapias genéticas para las degeneraciones retinianas. En el futuro se ampliará el número de participantes para obtener datos más sólidos sobre eficacia y durabilidad. La combinación de la edición genética con otras tecnologías complementarias podría mejorar aún más los resultados. Si se verifica en ensayos más amplios, el enfoque podría ayudar en última instancia no sólo a las mutaciones CEP290, sino potencialmente a muchas otras enfermedades hereditarias de la retina. Este trabajo permite albergar la esperanza de que las estrategias de edición génica puedan ofrecer algún día un nuevo pilar para el tratamiento de afecciones que provocan ceguera y que están profundamente arraigadas en nuestro genoma.

Referencia(s)

1. DOI: 10.1056/NEJMoa2309915

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