L'édition de gènes donne de l'espoir pour la cécité héréditaire

Les dégénérescences rétiniennes héréditaires sont un groupe de maladies oculaires génétiques qui entraînent une perte progressive de la vision et, à terme, la cécité. Causées par des mutations dans divers gènes importants pour la fonction et la survie de la rétine, ces affections sont l'une des principales causes de cécité dans le monde, et se développent souvent pendant l'enfance ou le début de l'âge adulte. L'une des formes les plus courantes est causée par des mutations du gène CEP290, qui représenterait jusqu'à 77 % des cas aux États-Unis. Connue sous le nom de dégénérescence rétinienne associée au gène CEP290 ou d'amaurose congénitale de Leber, cette maladie entraîne une déficience visuelle grave dès le plus jeune âge. Aucun traitement approuvé n'étant actuellement disponible, les personnes touchées dépendent d'aides à la basse vision et de stratégies de réadaptation pour maximiser ce qui leur reste de vue.

Aujourd'hui, une petite étude sur l'innocuité d'une nouvelle approche prometteuse de thérapie génique apporte les premières preuves que l'édition directe du gène défectueux peut restaurer une partie de la perte de vision chez les personnes atteintes de dégénérescence rétinienne associée à la protéine CEP290. Publié dans The New England Journal of Medicine, l'essai clinique de phase 1/2 a porté sur EDIT-101, un traitement qui utilise le puissant système d'édition du génome CRISPR-Cas9 pour corriger précisément la mutation génétique sous-jacente. Administré par injection sous la rétine, le complexe d'édition de gènes cible et élimine une variation spécifique de l'ADN qui est présente dans la majorité des cas dans le monde. Au cours d'une année ou plus de suivi, le traitement s'est avéré sûr et a permis d'améliorer diverses mesures de la vision chez de nombreux participants à l'essai. Bien que les résultats soient préliminaires compte tenu du petit nombre d'individus concernés, ils apportent la preuve de concept que la réécriture directe des mutations de l'ADN peut constituer une nouvelle stratégie thérapeutique pour certaines maladies héréditaires de la rétine.

Au cœur de la dégénérescence rétinienne associée au CEP290 se trouve une mutation génétique unique, une variation de l'ADN connue sous le nom d'altération c.2991+1655A→G, qui se produit dans le 26e intron du gène. Cette mutation intronique entraîne la production d'une protéine CEP290 anormale qui perturbe la structure et la fonction des cellules photoréceptrices de la rétine. Au cœur de leur rôle dans la vision, les photorécepteurs contiennent de fines projections appelées cils sensoriels qui dépendent du bon fonctionnement de la protéine CEP290. La protéine défectueuse entraîne une désorganisation des segments externes des bâtonnets et des cônes et leur mort prématurée, ce qui nuit progressivement à la vision. Pourtant, même si la vision est défaillante, les neurones rétiniens sous-jacents et les connexions nerveuses avec le cerveau restent souvent intacts. Ce décalage entre la déficience fonctionnelle et la structure sous-jacente préservée offre une fenêtre d'opportunité thérapeutique si les interventions peuvent cibler les photorécepteurs restants.

Voici EDIT-101 et son utilisation de la plateforme d'édition de gènes CRISPR-Cas9. CRISPR signifie "clustered regularly interspaced short palindromic repeats" et décrit le système immunitaire bactérien qui a inspiré son adoption pour les modifications de précision de l'ADN. Cas9 est une enzyme qui coupe ou "édite" le génome à des endroits spécifiques dirigés par de courtes molécules guides d'ARN. Dans EDIT-101, la charge utile d'édition de gènes est introduite dans les photorécepteurs par l'intermédiaire d'un vecteur viral injecté ayant un tropisme élevé pour la rétine. Ce vecteur contient les instructions ADN pour Cas9 ainsi que deux ARN guides programmés pour cibler le site de la mutation CEP290. En supprimant définitivement la variation intronique, la thérapie vise à restaurer la production et la fonction normales de la protéine CEP290.

Dans le cadre de l'essai clinique de phase 1/2 appelé BRILLIANCE, les chercheurs ont administré EDIT-101 par injection sous-rétinienne dans un œil chez 14 participants âgés de 3 à 63 ans et porteurs de la mutation CEP290. Trois niveaux de dose ascendante ont été examinés chez les adultes, tandis que les enfants ont reçu une dose intermédiaire. Menée sur cinq sites d'étude, l'étude ouverte a principalement évalué la sécurité sur 12 à 24 mois de suivi, tout en surveillant diverses mesures de la vision. Heureusement, aucun effet secondaire grave n'a été signalé à la suite de l'administration de la thérapie d'édition génique. La plupart des effets indésirables étaient légers et concernaient une inflammation temporaire attendue, qui disparaissait généralement en quelques semaines. Deux participants adultes ont développé des dépôts sous-rétiniens et une déficience visuelle transitoire vers 6 mois, mais l'imagerie a montré que la structure rétinienne était par ailleurs maintenue et que la vision s'améliorait avec le traitement.

En ce qui concerne l'efficacité, des améliorations ont été observées à travers différentes mesures de résultats pour la vision. De manière prometteuse, six participants (43 %) ont enregistré des gains cliniquement significatifs de la sensibilité rétinienne à la lumière rouge, mesurée par un test de la lumière en plein champ de l'œil traité. Cela suggère une amélioration du fonctionnement des photorécepteurs à cône de détection de la lumière ciblés par la thérapie. Chez quatre personnes (29 %), l'acuité visuelle s'est également améliorée de manière substantielle. Des gains ont également été observés lors de tests de mobilité impliquant la navigation sur des parcours peu éclairés et dans les questionnaires de qualité de vie relatifs à la vision chez six participants (43 %). Les changements ont eu tendance à se manifester au bout de trois mois et se sont maintenus dans le temps pour certains d'entre eux. L'analyse a en outre révélé que l'ampleur des bénéfices était corrélée au degré de déficience fonctionnelle préexistante par rapport à la structure rétinienne - les participants présentant une plus grande discordance ont obtenu des réponses plus importantes.

Il est encourageant de constater que deux cas pédiatriques ont montré des améliorations sur plusieurs paramètres de la vision. Les études portant sur les enfants sont particulièrement importantes, car une intervention précoce offre un meilleur potentiel pour influencer le développement et préserver les connexions neuronales restantes dans les voies optiques. Les résultats obtenus auprès de neuf hommes et de cinq femmes d'âges et d'origines ethniques différents apportent une première preuve que la thérapie peut être bénéfique à une population de patients génétiquement et cliniquement diversifiée. L'ADN viral issu du traitement a été éliminé en toute sécurité des différents tissus en l'espace de quelques mois, sans qu'aucune réaction immunitaire contre la protéine Cas9 impliquée ne soit détectable.

Bien que la taille de l'échantillon soit réduite, qu'il soit difficile d'établir des comparaisons fictives et qu'un suivi plus long soit nécessaire, l'étude apporte une preuve de concept importante que la réécriture directe des mutations de l'ADN à l'origine de la maladie est faisable et bien tolérée chez l'homme. Elle démontre que la restauration de la fonction normale du CEP290 par l'édition de gènes in vivo peut améliorer la performance des photorécepteurs rétiniens chez les personnes qui en sont déficientes. Les résultats ont été obtenus sans problèmes de sécurité détectables, ce qui favorise le développement de thérapies génétiques pour les dégénérescences rétiniennes. Les orientations futures consisteront à augmenter le nombre de participants afin d'obtenir des données plus solides sur l'efficacité et la durabilité. La combinaison de l'édition de gènes avec d'autres technologies complémentaires pourrait encore améliorer les résultats. Si elle est vérifiée dans le cadre d'essais de plus grande envergure, cette approche pourrait en fin de compte aider non seulement les mutations du CEP290, mais aussi de nombreuses autres maladies héréditaires de la rétine. Ces travaux permettent d'espérer que les stratégies d'édition de gènes pourront un jour constituer un nouveau pilier pour le traitement de maladies cécitantes profondément enracinées dans notre génome.

Référence(s)

1. DOI : 10.1056/NEJMoa2309915

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