غالبًا ما يتم تجاهل الفطريات باعتبارها تهديدًا كبيرًا لصحة الإنسان، حيث تطغى عليها الآثار الأكثر خطورة للعدوى البكتيرية والفيروسية. ومع ذلك، فإن هذه الميكروبات حقيقية النواة تشكل خطرًا جسيمًا ومتزايدًا، وهي مسؤولة عن ملايين الوفيات في جميع أنحاء العالم كل عام. ويرجع نجاحها إلى حد كبير إلى قدرتها على التلاعب بالدفاعات المناعية التي نعتمد عليها للحفاظ على صحتنا.

لقد أصبحت العدوى الفطرية الغازية أزمة عالمية، مدفوعة بتزايد عدد الأفراد الذين يعانون من نقص المناعة، والافتقار إلى التشخيص السريع، ومحدودية الأدوية المضادة للفطريات، وظهور سلالات مقاومة للأدوية - وهي مشكلة تفاقمت بسبب جائحة كوفيد-19. وقد حددت منظمة الصحة العالمية العديد من مسببات الأمراض الفطرية كأولويات قصوى، بما في ذلك الرشاشيات الفطرية والمبيضات البيضاء والمبيضات البيضاء والمبيضات أوريس والمكورات الخفية الجديدة. يمكن أن تسبب هذه الفطريات الانتهازية أمراضًا مهددة للحياة، خاصةً لدى المرضى الذين يعانون من ضعف الجهاز المناعي.

إن ما يجعل هذه الفطريات خطيرة للغاية هو قدرتها الرائعة على التهرب من الاستجابة المناعية البشرية واستغلالها. ويتمثل أحد الأسلحة الرئيسية في ترسانتها في قدرتها على التلاعب بعملية البلعمة - وهي الآلية الأساسية التي تبتلع بها الخلايا المناعية وتدمر الغزاة الأجانب. ومن خلال تقويض هذه الآلية الدفاعية الحاسمة، لا تستطيع مسببات الأمراض الفطرية البقاء على قيد الحياة داخل الخلايا المضيفة فحسب، بل يمكنها استخدامها كوسيلة للانتشار في جميع أنحاء الجسم.

البوتقة البلعمية

البلعمة هي العملية الخلوية التي تتعرف من خلالها الخلايا المناعية المتخصصة، المعروفة باسم الخلايا البلعمية، على الجسيمات الكبيرة مثل البكتيريا والجراثيم الفطرية وتبتلعها وتدمرها. وهي عنصر حيوي في الجهاز المناعي الفطري، حيث توفر خط الدفاع الأول ضد مسببات الأمراض.

تبدأ عملية البلعمة عندما تكتشف المستقبلات الموجودة على سطح الخلايا البلعمية، مثل الخلايا البلعمية الكبيرة والعدلات، الأنماط الجزيئية المرتبطة بالميكروبات. ويؤدي ذلك إلى إعادة ترتيب الهيكل الخلوي للخلية، مما يؤدي إلى تشكيل "كوب بلعمي" يغلف الجسيم المستهدف. وبعد ذلك يتم استيعاب الجسيم داخل حجرة مرتبطة بالغشاء تسمى البلعمة.

من هنا، يخضع الجسم البلعمي لعملية نضج، حيث يندمج مع الجسيمات المحللة لتكوين بيئة شديدة الحموضة والأكسدة تُعرف باسم الجسيم البلعمي. تم تصميم هذا الوسط العدائي لتدمير العامل الممرض المحاصر من خلال وابل من الإنزيمات المتحللة وأنواع الأكسجين التفاعلية.

بالنسبة للعديد من الميكروبات، يمثل الجسيم البلعومي نهاية المطاف. ولكن طورت مسببات الأمراض الفطرية استراتيجيات متطورة للتهرب من هذا المصير. ويوضح لي-جي جيا، عالم الأحياء المجهرية في معهد لايبنتز لأبحاث المنتجات الطبيعية وبيولوجيا العدوى: "طورت جميع مسببات الأمراض الفطرية الرئيسية التي نشعر بالقلق بشأنها طرقًا للتلاعب بالبلعوم، إما عن طريق منع نضوجها أو عن طريق الهروب منها تمامًا".

إخفاء هويتهم

يتمثل أحد التكتيكات الرئيسية التي تستخدمها الفطريات الغازية في إخفاء هويتها عن الجهاز المناعي. فقد طورت العديد من الفطريات المسببة للأمراض هياكل جدران خلوية متقنة تحمي بصماتها الجزيئية التي تُعرف باسم الأنماط الجزيئية المرتبطة بمسببات الأمراض (PAMPs)، من التعرف عليها من قبل مستقبلات البلعمة.

على سبيل المثال، تُغلف الجراثيم الخاملة لخميرة A. fumigatus بطبقة "قضبان" كارهة للماء وصبغة تسمى DHN-melanin، والتي تحجب جزيئات β-glucan الكامنة التي عادة ما تكتشفها الخلايا المناعية. وبالمثل، تحجب خميرة المبيضات البيضاء الانتهازية المبيضات البيضاء جزيئات بيتا جلوكان بطبقة خارجية غنية بالمانانان. وتختبئ بكتيريا الكريبتوكوكوكوكس نيوفورمانس القاتلة خلف كبسولة متعددة السكريات.

يقول جيا: "لا تساعد هياكل الجدار الخلوي الواقية هذه الفطريات على تحمل الضغوط البيئية فحسب، بل تسمح لها أيضًا بالتهرب من التعرف عليها من قبل الدفاعات المناعية للمضيف".

وبالإضافة إلى إخفاء بروتينات مسببات المرض، تعمل بعض الفطريات على تعطيل النظام التكميلي للمضيف - وهو مكون رئيسي للمناعة الفطرية التي تقوم بوسم مسببات الأمراض لتدميرها بالبلعمة. يمكن للبروتينات الفطرية المفرزة أن ترتبط بالبروتينات المكملة مثل C3 و C4 وتحطيمها، مما يمنع التعتيم والبلعمة.

التلاعب بالفاغوسوم

حتى عندما تنجح الخلايا البلعمية في ابتلاع الغزاة الفطريين، فقد طورت مسببات الأمراض طرقًا بارعة لتخريب آليات قتل البلعمة. ويتمثل أحد التكتيكات الشائعة في التدخل في عملية نضج البلعمة ومنعها من التطور إلى بلعوم متحمض ومؤكسد بالكامل.

بالنسبة لدودة A. fumigatus، فإن اللاعب الرئيسي هو بروتين سطحي يسمى HscA. يثبّت هذا الجزيء مركب بروتيني مضيف يُسمى annexin A2-p11 (A2t) في الغشاء البلعومي، مما يمنع تجنيد راب7 (Rab7) وهو بروتين GTPase صغير. ويُعد Rab7 منظمًا حاسمًا لنضج البلعومات، لذا فإن استبعاده يحافظ على الحجرة في حالة غير ناضجة، مما يسمح للجراثيم الفطرية بالإنبات والتكاثر.

وفي الوقت نفسه، تستخدم الكريبتوكوكوكوكوكس نيوفورمانس كبسولة عديد السكاريد وإنزيم اليورياز لتخزين الأس الهيدروجيني للبلعومة، مما يمنع تحمضها. ويمكن أن تحفز المبيضات البيضاء انتقال بروتين المضيف المسمى STING إلى البلعومة، مما قد يعطل النضج أيضًا.

يقول جيا: "من خلال التلاعب بالبلعوم بهذه الطرق، تستطيع الفطريات خلق بيئة حميدة نسبيًا حيث يمكنها البقاء على قيد الحياة وحتى التكاثر".

الهروب من الفاجوسوم

لكن بعض مسببات الأمراض الفطرية تخطو خطوة أبعد من ذلك، حيث تهرب بنشاط من البلعوم تماماً. يمكن أن يحدث هذا من خلال آليات التحلل التي تحفز موت الخلية المضيفة، أو من خلال "التقيؤ" غير التحليلي حيث يتم طرد البلعمة المحتوية على مسببات الأمراض من الخلية سليمة.

على سبيل المثال، يمكن لخيوط A. fumigatus وC. albicans أن تمزق الأغشية البلعمية والخلوية فيزيائياً، مما يسمح للفطريات بالتحرر. من ناحية أخرى، لوحظ أن المكورات الخبيثة النيوفورماندية تحفز شكلاً من أشكال الموت الخلوي المبرمج يسمى "البيروبتوزيسيس" في البلاعم، مما يؤدي إلى إطلاق الخلايا الفطرية.

ومن اللافت للنظر أن المكورات الخفية والفطريات الأخرى يمكنها حتى اختطاف مسارات إعادة تدوير الخلية المضيفة للخروج من البلعوم دون قتل الخلية. يتم إعادة توجيه البلعوم المحتوي على مسببات الأمراض إلى سطح الخلية وقذفه، مما يسمح للفطريات بالانتشار إلى خلايا مضيفة جديدة.

يقول جيا: "هذا الطرد غير التحليلي هو استراتيجية ذكية حقًا". "فهي تمكن الفطريات من الهروب من البلعمة دون الإضرار بالخلية المضيفة، مما قد ينبه الجهاز المناعي. ويمكنها أن تتسلل بهدوء لتصيب خلايا أخرى."

استغلال المناعة الغذائية

لكن الهجوم الفطري لا ينتهي عند البلعوم. فحتى بعد اختراق هذا الحاجز الأولي، لا يزال يتعين على مسببات الأمراض مواجهة "المناعة الغذائية" للمضيف - أي عزل العناصر الغذائية الأساسية مثل الحديد والزنك والنحاس التي تحتاجها الميكروبات للبقاء على قيد الحياة والتكاثر.

طورت الخلايا البلعمية مثل الخلايا البلعمية الكبيرة آليات متطورة لتجويع مسببات الأمراض الغازية من هذه المعادن الحيوية. على سبيل المثال، يمكنها ضخ أيونات النحاس في البلعمة إلى مستويات سامة، أو تصدير المعادن النزرة الأساسية مثل الحديد والزنك، مما يحرم الفطريات من هذه العوامل المساعدة.

ومع ذلك، تمتلك مسببات الأمراض الفطرية استراتيجيات مضادة للتغلب على المناعة الغذائية. فالكثير منها يفرز جزيئات متخصصة تقوم بالبحث عن المعادن النادرة، أو تعبر عن ناقلات عالية التقارب للحصول عليها من المضيف. على سبيل المثال، يمكن للمكورات الفطرية الجديدة أن ترتبط ببروتينات المضيف المرتبطة بالنحاس وتحللها، مما يسمح لها بالازدهار حتى في البلعوميات الغنية بالنحاس.

"ويوضح جيا: "تعتبر المناعة الغذائية جزءًا مهمًا حقًا من دفاع المضيف، لكن الفطريات طورت طرقًا للتحايل عليها. "فهي قادرة على الحفاظ على التوازن المعدني حتى في مواجهة محاولات المضيف لتجويعها."

تسخير الفاجوسوم

ونظرًا لقدرة الفطريات الرائعة على التلاعب بالبلعومة، يستكشف الباحثون طرقًا لتسخير هذه العضية كهدف للعلاجات المضادة للفطريات. وتتمثل الفكرة إما في توصيل الأدوية المضادة للميكروبات مباشرة إلى البلعمة أو تعزيز قدرة البلعمة على القتل.

تتمثل إحدى الطرق الواعدة في استخدام أنظمة توصيل الأدوية القائمة على الجسيمات النانوية. فمن خلال تغليف المركبات المضادة للفطريات داخل الجسيمات الشحمية أو البوليمرات القابلة للتحلل، يمكن للعلماء توجيه هذه المركبات النانوية مباشرة إلى البلعمة من خلال الامتصاص البلعمي. يمكن أن يؤدي تزيين الجسيمات النانوية بروابط ترتبط بمستقبلات البلعمة إلى تحسين استهدافها.

يقول جيا: "المفتاح هو إدخال الأدوية إلى البلعوم، حيث تختبئ الفطريات". "وبهذه الطريقة، يمكنك الحصول على تركيزات موضعية عالية من مضادات الفطريات دون تعريض الجسم كله لآثار جانبية سامة."

ويبحث الباحثون أيضًا عن طرق لتعزيز نشاط البلعمة المبيد للميكروبات إما عن طريق تعزيز نضوجها أو عن طريق تعزيز إنتاج جزيئات مبيدة للفطريات مثل أنواع الأكسجين التفاعلية. وقد أظهرت العلاجات باستخدام السيتوكينات مثل الإنترفيرون γ والعامل المحفز لمستعمرات الخلايا البلعمية المحببة - الضامة نتائج واعدة في تعزيز قدرة البلعمة على قتل الفطريات.

يقول جيا: "إذا تمكنا من إيجاد طرق للاحتفاظ بمسببات الأمراض داخل البلعمة وزيادة قدرتها على القتل، فقد نتمكن من القضاء على هذه الغزاة الفطرية بشكل أكثر فعالية".

تهديد متعدد الأوجه

إن قدرة مسببات الأمراض الفطرية على التلاعب بالبلعمة ليست سوى جانب واحد من ترسانتها المتطورة. فقد طوّرت هذه الميكروبات حقيقية النواة مجموعة متنوعة من الاستراتيجيات للتهرب من الاستجابة المناعية للمضيف، بدءًا من إخفاء هويتها إلى استغلال نقاط الضعف الغذائية.

يقول جيا: "إن الفطريات بارعة بشكل ملحوظ في التعامل مع تعقيدات الجهاز المناعي البشري". "لقد كان لديها ملايين السنين لضبط آليات التهرب هذه من خلال تفاعلاتها مع الحيوانات المفترسة البيئية مثل الأميبا. لذا، فهي مجهزة بشكل أفضل من نواحٍ عديدة للتعامل مع دفاعاتنا أكثر مما نحن عليه للتعامل معها."

وهذا يؤكد التحدي المتمثل في مكافحة العدوى الفطرية الغازية. فمع محدودية خيارات العلاج وتزايد مقاومة الأدوية، هناك حاجة ماسة إلى أساليب جديدة. يمثل استهداف البلعوم وسيلة واعدة، لكنه مجرد جزء واحد من لغز أكبر بكثير.

ويخلص جيا إلى أن "الفطريات عدو هائل". "إذا أردنا أن نقلب الدفة ضد هؤلاء الغزاة الفتاكين، فسنحتاج إلى استخدام استراتيجية متعددة الأوجه تستفيد من فهمنا المتعمق للتفاعلات بين المضيف ومسببات الأمراض. عندها فقط يمكننا التغلب على هذا الخطر الفطري."