A menudo se pasa por alto que los hongos son una importante amenaza para la salud humana, eclipsados por las repercusiones más dramáticas de las infecciones bacterianas y víricas. Sin embargo, estos microbios eucariotas representan un peligro grave y creciente, responsable de millones de muertes al año en todo el mundo. Y su éxito se debe en gran medida a su capacidad para manipular las mismas defensas inmunitarias de las que dependemos para mantenernos sanos.

Las infecciones fúngicas invasoras se han convertido en una crisis mundial, impulsada por el creciente número de individuos inmunodeprimidos, la falta de diagnósticos rápidos, la escasez de fármacos antifúngicos y la aparición de cepas farmacorresistentes, un problema exacerbado por la pandemia de COVID-19. La Organización Mundial de la Salud ha designado varios patógenos fúngicos de máxima prioridad, como Aspergillus fumigatus, Candida albicans, Candida auris y Cryptococcus neoformans. Estos hongos oportunistas pueden causar enfermedades potencialmente mortales, especialmente en pacientes con sistemas inmunitarios debilitados.

Lo que hace tan peligrosos a estos hongos es su extraordinaria capacidad para eludir y explotar la respuesta inmunitaria humana. Un arma clave de su arsenal es su capacidad para manipular el proceso de fagocitosis, el mecanismo fundamental por el que las células inmunitarias engullen y destruyen a los invasores extraños. Al subvertir esta defensa crucial, los hongos patógenos no sólo pueden sobrevivir dentro de las células huésped, sino incluso utilizarlas como medio de propagación por todo el organismo.

El crisol fagocítico

La fagocitosis es el proceso celular por el que células inmunitarias especializadas, conocidas como fagocitos, reconocen, engullen y destruyen partículas grandes como bacterias y esporas de hongos. Se trata de un componente vital del sistema inmunitario innato, que proporciona una primera línea de defensa contra los patógenos.

El proceso fagocítico comienza cuando los receptores de la superficie de los fagocitos, como macrófagos y neutrófilos, detectan patrones moleculares asociados a microbios. Esto desencadena la reorganización del citoesqueleto de la célula, formando una "copa fagocítica" que envuelve la partícula objetivo. A continuación, la partícula se internaliza en un compartimento de membrana denominado fagosoma.

A partir de aquí, el fagosoma experimenta un proceso de maduración, fusionándose con los lisosomas para crear un entorno altamente ácido y oxidante conocido como fagolisosoma. Este medio hostil está diseñado para destruir el patógeno atrapado mediante un aluvión de enzimas hidrolíticas y especies reactivas del oxígeno.

Para muchos microbios, el fagolisosoma representa el final del camino. Pero los hongos patógenos han desarrollado sofisticadas estrategias para eludir este destino. "Todos los principales hongos patógenos que nos preocupan han desarrollado formas de manipular el fagosoma, ya sea bloqueando su maduración o escapando de él por completo", explica Lei-Jie Jia, microbiólogo del Instituto Leibniz de Investigación de Productos Naturales y Biología de las Infecciones.

Enmascarar su identidad

Una táctica clave empleada por los hongos invasores es ocultar su identidad al sistema inmunitario. Muchos hongos patógenos han desarrollado elaboradas estructuras de la pared celular que protegen sus firmas moleculares reveladoras, conocidas como patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP), del reconocimiento de los receptores fagocíticos.

Por ejemplo, las esporas latentes de A. fumigatus están recubiertas por una capa hidrófoba de "bastoncillos" y un pigmento llamado DHN-melanina, que enmascaran las moléculas de β-glucano subyacentes que normalmente detectarían las células inmunitarias. Del mismo modo, la levadura oportunista Candida albicans oculta su β-glucano con una capa externa rica en manano. Y el mortal Cryptococcus neoformans se esconde tras una cápsula de polisacáridos.

"Estas estructuras protectoras de la pared celular no sólo ayudan a los hongos a resistir el estrés ambiental, sino que también les permiten eludir el reconocimiento de las defensas inmunitarias del huésped", afirma Jia.

Además de enmascarar los PAMP, algunos hongos desactivan activamente el sistema del complemento del huésped, un componente clave de la inmunidad innata que marca a los patógenos para su destrucción fagocítica. Las proteínas fúngicas secretadas pueden unirse a proteínas del complemento como C3 y C4 y degradarlas, impidiendo la opsonización y la fagocitosis.

Manipulación del fagosoma

Incluso cuando los fagocitos consiguen engullir a los invasores fúngicos, los patógenos han desarrollado ingeniosas formas de subvertir los mecanismos de destrucción del fagosoma. Una táctica común es interferir en el proceso de maduración del fagosoma, impidiendo que se convierta en un fagolisosoma totalmente acidificado y oxidado.

En el caso de A. fumigatus, la pieza clave es una proteína de superficie denominada HscA. Esta molécula ancla un complejo proteico del huésped denominado anexina A2-p11 (A2t) a la membrana fagosomal, bloqueando el reclutamiento de la pequeña GTPasa Rab7. Rab7 es un regulador crítico de la maduración del fagosoma, por lo que su exclusión mantiene el compartimento en un estado inmaduro, permitiendo que las esporas fúngicas germinen y proliferen.

Mientras tanto, Cryptococcus neoformans utiliza su cápsula de polisacáridos y la enzima ureasa para amortiguar el pH fagosomal, evitando la acidificación. Y Candida albicans puede inducir la translocación de una proteína del huésped llamada STING al fagosoma, lo que también puede interrumpir la maduración.

"Al manipular el fagosoma de estas formas, los hongos son capaces de crear un entorno relativamente benigno en el que pueden sobrevivir e incluso replicarse", afirma Jia.

Escapar del fagosoma

Pero algunos hongos patógenos van un paso más allá, escapando activamente del fagosoma. Esto puede ocurrir a través de mecanismos líticos que inducen la muerte de la célula huésped, o a través de "vomocitosis" no lítica, en la que el fagosoma que contiene el patógeno es expulsado intacto de la célula.

Por ejemplo, las hifas de A. fumigatus y C. albicans pueden romper físicamente las membranas fagosomales y celulares, permitiendo que los hongos se liberen. Por otra parte, se ha observado que Cryptococcus neoformans desencadena una forma de muerte celular programada denominada piroptosis en los macrófagos, que conduce a la liberación de las células fúngicas.

Sorprendentemente, Cryptococcus y otros hongos pueden incluso secuestrar las vías de reciclaje de la célula huésped para salir del fagosoma sin matar a la célula. El fagosoma que contiene el patógeno se redirige a la superficie celular y se extruye, lo que permite al hongo propagarse a nuevas células huésped.

"Esta expulsión no lítica es una estrategia realmente inteligente", afirma Jia. "Permite a los hongos escapar del fagosoma sin dañar la célula huésped, lo que podría alertar al sistema inmunitario. Pueden escabullirse tranquilamente para infectar otras células".

Aprovechamiento de la inmunidad nutricional

Pero el ataque fúngico no termina en el fagosoma. Incluso después de romper esta barrera inicial, los patógenos deben enfrentarse a la "inmunidad nutricional" del huésped, es decir, al secuestro de nutrientes esenciales como el hierro, el zinc y el cobre que los microbios necesitan para sobrevivir y proliferar.

Los fagocitos, como los macrófagos, han desarrollado sofisticados mecanismos para privar a los patógenos invasores de estos minerales vitales. Por ejemplo, pueden bombear iones de cobre al fagosoma hasta niveles tóxicos, o exportar oligoelementos esenciales como el hierro y el zinc, privando a los hongos de estos cofactores.

Sin embargo, los hongos patógenos tienen contraestrategias para superar la inmunidad nutricional. Muchos secretan moléculas especializadas que buscan metales escasos o expresan transportadores de alta afinidad para adquirirlos del huésped. Cryptococcus neoformans, por ejemplo, puede unirse a las proteínas de unión al cobre del huésped y degradarlas, lo que le permite prosperar incluso en fagosomas ricos en cobre.

"La inmunidad nutricional es una parte realmente importante de la defensa del huésped, pero los hongos han evolucionado para burlarla", explica Jia. "Son capaces de mantener la homeostasis metálica incluso frente a los intentos del huésped de matarlos de hambre".

Aprovechar el fagosoma

Dada la notable capacidad de los hongos para manipular el fagosoma, los investigadores están estudiando formas de aprovechar este orgánulo como diana para terapias antifúngicas. La idea es administrar fármacos antimicrobianos directamente al fagosoma o potenciar su propia capacidad de eliminación.

Un enfoque prometedor es el uso de sistemas de administración de fármacos basados en nanopartículas. Mediante la encapsulación de compuestos antifúngicos en liposomas o polímeros biodegradables, los científicos pueden guiar estos nanotransportadores directamente al fagosoma a través de la captación fagocítica. La decoración de las nanopartículas con ligandos que se unan a los receptores fagocíticos puede mejorar aún más su orientación.

"La clave es introducir los fármacos en el fagosoma, donde se esconden los hongos", dice Jia. "De ese modo, se pueden conseguir altas concentraciones locales del antifúngico sin someter a todo el organismo a efectos secundarios tóxicos".

Los investigadores también están estudiando formas de potenciar la actividad microbicida del fagosoma, ya sea favoreciendo su maduración o aumentando la producción de moléculas fungicidas como las especies reactivas del oxígeno. Los tratamientos con citocinas como el interferón-γ y el factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos han demostrado ser prometedores para mejorar la capacidad de eliminación fagosomal de los fagocitos.

"Si encontramos la forma de retener los patógenos dentro del fagosoma y aumentar su poder de destrucción, podremos eliminar de forma más eficaz estos invasores fúngicos", afirma Jia.

Una amenaza polifacética

La capacidad de los hongos patógenos para manipular la fagocitosis es sólo una faceta de su sofisticado arsenal. Estos microbios eucariotas han desarrollado diversas estrategias para eludir la respuesta inmunitaria del huésped, desde enmascarar su identidad hasta explotar vulnerabilidades nutricionales.

"Los hongos son extraordinariamente hábiles para sortear las complejidades del sistema inmunitario humano", afirma Jia. "Han tenido millones de años para perfeccionar estos mecanismos de evasión a través de sus interacciones con depredadores ambientales como las amebas. Así que, en muchos sentidos, están mejor equipados para manejar nuestras defensas que nosotros para manejarlas."

Esto subraya el reto que supone combatir las infecciones fúngicas invasoras. Con unas opciones de tratamiento limitadas y el aumento de la resistencia a los fármacos, se necesitan desesperadamente nuevos enfoques. Dirigirse al fagosoma representa una vía prometedora, pero es sólo una pieza de un rompecabezas mucho mayor.

"Los hongos son un enemigo formidable", concluye Jia. "Si queremos invertir la tendencia contra estos invasores mortales, tendremos que desplegar una estrategia polifacética que aproveche nuestro conocimiento cada vez más profundo de las interacciones huésped-patógeno. Sólo entonces podremos burlar de verdad la amenaza fúngica".