Les champignons sont souvent négligés en tant que menace majeure pour la santé humaine, éclipsés par les impacts plus dramatiques des infections bactériennes et virales. Pourtant, ces microbes eucaryotes représentent un danger grave et croissant, responsable de millions de décès dans le monde chaque année. Leur succès est largement dû à leur capacité à manipuler les défenses immunitaires sur lesquelles nous comptons pour nous maintenir en bonne santé.

Les infections fongiques invasives sont devenues une crise mondiale, en raison du nombre croissant de personnes immunodéprimées, de l'absence de diagnostics rapides, du nombre limité de médicaments antifongiques et de l'émergence de souches résistantes aux médicaments - un problème exacerbé par la pandémie de COVID-19. L'Organisation mondiale de la santé a désigné plusieurs agents pathogènes fongiques comme des priorités absolues, notamment Aspergillus fumigatus, Candida albicans, Candida auris et Cryptococcus neoformans. Ces champignons opportunistes peuvent provoquer des maladies potentiellement mortelles, en particulier chez les patients dont le système immunitaire est affaibli.

Ce qui rend ces champignons si dangereux, c'est leur remarquable capacité à échapper à la réponse immunitaire humaine et à l'exploiter. L'une des principales armes de leur arsenal est leur capacité à manipuler le processus de phagocytose, le mécanisme fondamental par lequel les cellules immunitaires engloutissent et détruisent les envahisseurs étrangers. En subvertissant cette défense cruciale, les pathogènes fongiques peuvent non seulement survivre à l'intérieur des cellules hôtes, mais aussi les utiliser pour se propager dans l'organisme.

Le creuset phagocytaire

La phagocytose est le processus cellulaire par lequel des cellules immunitaires spécialisées, appelées phagocytes, reconnaissent, engloutissent et détruisent de grosses particules comme les bactéries et les spores fongiques. Il s'agit d'un élément essentiel du système immunitaire inné, qui constitue une première ligne de défense contre les agents pathogènes.

Le processus phagocytaire commence lorsque des récepteurs situés à la surface des phagocytes, tels que les macrophages et les neutrophiles, détectent des motifs moléculaires associés aux microbes. Cela déclenche le réarrangement du cytosquelette de la cellule, formant une "cupule phagocytaire" qui enveloppe la particule cible. La particule est ensuite internalisée dans un compartiment membranaire appelé phagosome.

À partir de là, le phagosome subit un processus de maturation, fusionnant avec les lysosomes pour créer un environnement hautement acide et oxydant connu sous le nom de phagolysosome. Ce milieu hostile est conçu pour détruire l'agent pathogène piégé par un barrage d'enzymes hydrolytiques et d'espèces réactives de l'oxygène.

Pour de nombreux microbes, le phagolysosome représente la fin de la ligne. Mais les pathogènes fongiques ont développé des stratégies sophistiquées pour échapper à ce destin. "Tous les principaux pathogènes fongiques qui nous intéressent ont développé des moyens de manipuler le phagosome, soit en bloquant sa maturation, soit en y échappant complètement", explique Lei-Jie Jia, microbiologiste à l'Institut Leibniz pour la recherche sur les produits naturels et la biologie de l'infection.

Masquer son identité

L'une des principales tactiques employées par les envahisseurs fongiques consiste à dissimuler leur identité au système immunitaire. De nombreux champignons pathogènes ont développé des structures de parois cellulaires élaborées qui protègent leurs signatures moléculaires révélatrices, connues sous le nom de motifs moléculaires associés aux pathogènes (PAMP), de la reconnaissance par les récepteurs des phagocytes.

Par exemple, les spores dormantes d'A. fumigatus sont recouvertes d'une couche hydrophobe de "bâtonnets" et d'un pigment appelé DHN-mélanine, qui masquent les molécules sous-jacentes de β-glucane qui seraient normalement détectées par les cellules immunitaires. De même, la levure opportuniste Candida albicans masque son β-glucane par une couche externe riche en mannanes. Et le Cryptococcus neoformans, une bactérie mortelle, se cache derrière une capsule de polysaccharide.

"Ces structures protectrices de la paroi cellulaire aident non seulement les champignons à résister aux stress environnementaux, mais leur permettent également d'échapper aux défenses immunitaires de l'hôte", explique Jia.

En plus de masquer les PAMP, certains champignons désarment activement le système de complément de l'hôte, un élément clé de l'immunité innée qui marque les pathogènes pour les détruire par phagocytose. Les protéines fongiques sécrétées peuvent se lier aux protéines du complément telles que C3 et C4 et les dégrader, empêchant ainsi l'opsonisation et la phagocytose.

Manipuler le phagosome

Même lorsque les phagocytes parviennent à engloutir les envahisseurs fongiques, les agents pathogènes ont développé des moyens ingénieux pour subvertir les mécanismes de destruction du phagosome. Une tactique courante consiste à interférer avec le processus de maturation du phagosome, en l'empêchant de se transformer en un phagolysosome entièrement acidifié et oxydé.

Pour A. fumigatus, l'acteur clé est une protéine de surface appelée HscA. Cette molécule ancre un complexe protéique de l'hôte appelé annexine A2-p11 (A2t) à la membrane phagosomale, bloquant le recrutement de la petite GTPase Rab7. Rab7 est un régulateur essentiel de la maturation des phagosomes. Son exclusion maintient donc le compartiment dans un état immature, ce qui permet aux spores fongiques de germer et de proliférer.

De son côté, Cryptococcus neoformans utilise sa capsule de polysaccharide et l'enzyme uréase pour tamponner le pH phagosomal, empêchant ainsi l'acidification. Enfin, Candida albicans peut induire la translocation d'une protéine de l'hôte appelée STING vers le phagosome, ce qui peut également perturber la maturation.

"En manipulant le phagosome de cette manière, les champignons sont capables de créer un environnement relativement bénin dans lequel ils peuvent survivre et même se reproduire", explique Jia.

Échapper au phagosome

Mais certains pathogènes fongiques vont encore plus loin, en échappant activement au phagosome. Cela peut se produire par des mécanismes lytiques qui induisent la mort de la cellule hôte, ou par une "vomocytose" non lytique où le phagosome contenant l'agent pathogène est expulsé de la cellule intact.

Par exemple, les hyphes d'A. fumigatus et de C. albicans peuvent physiquement rompre les membranes phagosomales et cellulaires, ce qui permet aux champignons de se libérer. En revanche, on a observé que Cryptococcus neoformans déclenche une forme de mort cellulaire programmée appelée pyroptose dans les macrophages, ce qui entraîne la libération des cellules fongiques.

Fait remarquable, Cryptococcus et d'autres champignons peuvent même détourner les voies de recyclage de la cellule hôte pour sortir du phagosome sans tuer la cellule. Le phagosome contenant l'agent pathogène est redirigé vers la surface de la cellule et extrudé, ce qui permet au champignon de se propager vers de nouvelles cellules hôtes.

"Cette expulsion non lytique est une stratégie très intelligente", explique Jia. "Elle permet aux champignons d'échapper au phagosome sans endommager la cellule hôte, ce qui pourrait alerter le système immunitaire. Ils peuvent ainsi s'éclipser discrètement pour infecter d'autres cellules".

Exploiter l'immunité nutritionnelle

Mais l'assaut fongique ne s'arrête pas au phagosome. Même après avoir franchi cette première barrière, les agents pathogènes doivent encore faire face à l'"immunité nutritionnelle" de l'hôte, c'est-à-dire à la séquestration de nutriments essentiels tels que le fer, le zinc et le cuivre, dont les microbes ont besoin pour survivre et proliférer.

Les phagocytes, comme les macrophages, ont développé des mécanismes sophistiqués pour priver les agents pathogènes envahissants de ces minéraux vitaux. Par exemple, ils peuvent pomper les ions cuivre dans le phagosome jusqu'à des niveaux toxiques, ou exporter des oligo-métaux essentiels comme le fer et le zinc, privant ainsi les champignons de ces cofacteurs.

Cependant, les pathogènes fongiques disposent de contre-stratégies pour surmonter l'immunité nutritionnelle. Nombre d'entre eux sécrètent des molécules spécialisées qui récupèrent les métaux rares, ou expriment des transporteurs à haute affinité pour les obtenir de l'hôte. Cryptococcus neoformans, par exemple, peut se lier aux protéines de liaison du cuivre de l'hôte et les dégrader, ce qui lui permet de prospérer même dans les phagosomes riches en cuivre.

"L'immunité nutritionnelle est un élément très important de la défense de l'hôte, mais les champignons ont développé des moyens de la contourner", explique Jia. "Ils sont capables de maintenir l'homéostasie des métaux malgré les tentatives de l'hôte de les affamer."

Exploiter le phagosome

Étant donné la remarquable capacité des champignons à manipuler le phagosome, les chercheurs explorent les moyens d'exploiter cet organite en tant que cible pour les thérapies antifongiques. L'idée est de délivrer des médicaments antimicrobiens directement au phagosome ou d'améliorer la capacité de destruction du phagosome.

Une approche prometteuse consiste à utiliser des systèmes d'administration de médicaments à base de nanoparticules. En encapsulant des composés antifongiques dans des liposomes ou des polymères biodégradables, les scientifiques peuvent potentiellement guider ces nanoporteurs directement vers le phagosome par le biais de l'absorption phagocytaire. La décoration des nanoparticules avec des ligands qui se lient aux récepteurs des phagocytes peut encore améliorer leur ciblage.

"La clé est d'introduire les médicaments dans le phagosome, là où se cachent les champignons", explique Jia. "De cette façon, on peut obtenir des concentrations locales élevées d'antifongique sans soumettre l'ensemble de l'organisme à des effets secondaires toxiques."

Les chercheurs étudient également les moyens de stimuler l'activité microbicide du phagosome, soit en favorisant sa maturation, soit en augmentant la production de molécules fongicides telles que les espèces réactives de l'oxygène. Les traitements à base de cytokines comme l'interféron-γ et le facteur de stimulation des colonies de granulocytes et de macrophages se sont révélés prometteurs pour améliorer la capacité de destruction des phagocytes par les phagosomes.

"Si nous parvenons à retenir les agents pathogènes dans le phagosome et à augmenter son pouvoir de destruction, nous pourrons peut-être éliminer plus efficacement ces envahisseurs fongiques", explique M. Jia.

Une menace à multiples facettes

La capacité des pathogènes fongiques à manipuler la phagocytose n'est qu'une facette de leur arsenal sophistiqué. Ces microbes eucaryotes ont développé un large éventail de stratégies pour échapper à la réponse immunitaire de l'hôte, qu'il s'agisse de masquer leur identité ou d'exploiter des vulnérabilités nutritionnelles.

"Les champignons sont remarquablement habiles à naviguer dans les méandres du système immunitaire humain", explique M. Jia. "Ils ont eu des millions d'années pour affiner ces mécanismes d'évasion grâce à leurs interactions avec des prédateurs environnementaux tels que les amibes. À bien des égards, elles sont donc mieux équipées pour gérer nos défenses que nous ne le sommes pour les gérer."

Cela souligne le défi que représente la lutte contre les infections fongiques invasives. Avec des options de traitement limitées et l'augmentation de la résistance aux médicaments, de nouvelles approches sont désespérément nécessaires. Le ciblage du phagosome est une voie prometteuse, mais ce n'est qu'une pièce d'un puzzle beaucoup plus vaste.

"Les champignons sont des ennemis redoutables", conclut M. Jia. "Si nous voulons renverser la vapeur contre ces envahisseurs mortels, nous devrons déployer une stratégie à multiples facettes qui exploite notre compréhension croissante des interactions hôte-pathogène. Ce n'est qu'à cette condition que nous pourrons vraiment vaincre la menace fongique."