कवक को अक्सर मानव स्वास्थ्य के लिए एक बड़े खतरे के रूप में अनदेखा किया जाता है, जो बैक्टीरिया और वायरल संक्रमणों के अधिक नाटकीय प्रभावों से प्रभावित होता है। फिर भी ये यूकेरियोटिक सूक्ष्मजीव एक गंभीर और बढ़ते खतरे का कारण बनते हैं, जो हर साल दुनिया भर में लाखों मौतों के लिए जिम्मेदार होते हैं। और उनकी सफलता काफी हद तक उनकी प्रतिरक्षा सुरक्षा में हेरफेर करने की क्षमता के कारण है, जिस पर हम स्वस्थ रहने के लिए निर्भर हैं।

आक्रामक फंगल संक्रमण एक वैश्विक संकट बन गया है, जो प्रतिरक्षाविहीन व्यक्तियों की बढ़ती संख्या, त्वरित निदान की कमी, सीमित एंटीफंगल दवाओं और दवा प्रतिरोधी उपभेदों के उद्भव के कारण है - एक समस्या जो COVID-19 महामारी से और बढ़ गई है। विश्व स्वास्थ्य संगठन ने कई फंगल रोगजनकों को सर्वोच्च प्राथमिकता दी है, जिनमें एस्परगिलस फ्यूमिगेटस, कैंडिडा एल्बिकेंस, कैंडिडा ऑरिस और क्रिप्टोकोकस नियोफॉर्मेंस शामिल हैं। ये अवसरवादी कवक जीवन के लिए खतरा पैदा कर सकते हैं, खासकर कमजोर प्रतिरक्षा प्रणाली वाले रोगियों में।

इन कवकों को इतना खतरनाक बनाने वाली बात यह है कि वे मानव प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया से बचने और उसका फायदा उठाने की असाधारण क्षमता रखते हैं। उनके शस्त्रागार में एक प्रमुख हथियार फागोसाइटोसिस की प्रक्रिया में हेरफेर करने की उनकी क्षमता है - वह मूलभूत तंत्र जिसके द्वारा प्रतिरक्षा कोशिकाएं विदेशी आक्रमणकारियों को निगलती हैं और नष्ट करती हैं। इस महत्वपूर्ण रक्षा को नष्ट करके, कवक रोगजनक न केवल मेजबान कोशिकाओं के अंदर जीवित रह सकते हैं, बल्कि पूरे शरीर में फैलने के साधन के रूप में भी उनका उपयोग कर सकते हैं।

फागोसाइटिक क्रूसिबल

फेगोसाइटोसिस एक कोशिकीय प्रक्रिया है जिसके द्वारा विशेष प्रतिरक्षा कोशिकाएं, जिन्हें फेगोसाइट्स के रूप में जाना जाता है, बैक्टीरिया और फंगल बीजाणुओं जैसे बड़े कणों को पहचानती हैं, उन्हें निगलती हैं और नष्ट करती हैं। यह जन्मजात प्रतिरक्षा प्रणाली का एक महत्वपूर्ण घटक है, जो रोगजनकों के खिलाफ रक्षा की पहली पंक्ति प्रदान करता है।

फागोसाइटिक प्रक्रिया तब शुरू होती है जब फागोसाइट्स की सतह पर मौजूद रिसेप्टर्स, जैसे मैक्रोफेज और न्यूट्रोफिल, सूक्ष्मजीवों से जुड़े आणविक पैटर्न का पता लगाते हैं। यह कोशिका के साइटोस्केलेटन के पुनर्व्यवस्था को ट्रिगर करता है, जिससे एक "फागोसाइटिक कप" बनता है जो लक्ष्य कण को घेरता है। कण को फिर एक झिल्ली-बद्ध डिब्बे के भीतर आंतरिक रूप से रखा जाता है जिसे फेगोसोम कहा जाता है।

यहाँ से, फेगोसोम परिपक्वता प्रक्रिया से गुजरता है, लाइसोसोम के साथ मिलकर एक अत्यधिक अम्लीय और ऑक्सीकरण करने वाला वातावरण बनाता है जिसे फेगोलिसोसोम के रूप में जाना जाता है। यह शत्रुतापूर्ण वातावरण हाइड्रोलिटिक एंजाइम और प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियों की बौछार के माध्यम से फंसे हुए रोगजनक को नष्ट करने के लिए डिज़ाइन किया गया है।

कई सूक्ष्मजीवों के लिए, फागोलिसोसोम अंतिम चरण का प्रतिनिधित्व करता है। लेकिन फंगल रोगजनकों ने इस नियति से बचने के लिए परिष्कृत रणनीति विकसित की है। लीबनिज़ इंस्टीट्यूट फॉर नेचुरल प्रोडक्ट रिसर्च एंड इंफेक्शन बायोलॉजी के माइक्रोबायोलॉजिस्ट लेई-जी जिया बताते हैं, "हम जिन प्रमुख फंगल रोगजनकों के बारे में चिंतित हैं, उन्होंने फागोसोम में हेरफेर करने के तरीके विकसित किए हैं, या तो इसकी परिपक्वता को रोककर या इससे पूरी तरह से बचकर।"

अपनी पहचान छुपाना

फंगल आक्रमणकारियों द्वारा अपनाई जाने वाली एक मुख्य रणनीति प्रतिरक्षा प्रणाली से अपनी पहचान छुपाना है। कई रोगजनक कवक ने विस्तृत कोशिका भित्ति संरचनाएँ विकसित की हैं जो उनके बताने वाले आणविक हस्ताक्षरों, जिन्हें रोगजनक-संबंधित आणविक पैटर्न (PAMPs) के रूप में जाना जाता है, को फागोसाइट रिसेप्टर्स द्वारा पहचाने जाने से बचाती हैं।

उदाहरण के लिए, ए. फ्यूमिगेटस के निष्क्रिय बीजाणु एक हाइड्रोफोबिक "रोडलेट" परत और डीएचएन-मेलेनिन नामक एक वर्णक के साथ लेपित होते हैं, जो अंतर्निहित β-ग्लूकन अणुओं को छिपाते हैं जिन्हें आमतौर पर प्रतिरक्षा कोशिकाओं द्वारा पता लगाया जाता है। इसी तरह, अवसरवादी खमीर कैंडिडा एल्बिकेंस अपने β-ग्लूकन को मैनन-समृद्ध बाहरी परत के साथ अस्पष्ट करता है। और घातक क्रिप्टोकोकस नियोफॉर्मन्स एक पॉलीसैकेराइड कैप्सूल के पीछे छिप जाता है।

जिया का कहना है, "ये सुरक्षात्मक कोशिका भित्ति संरचनाएं न केवल कवक को पर्यावरणीय तनावों का सामना करने में मदद करती हैं, बल्कि उन्हें मेजबान की प्रतिरक्षा सुरक्षा से बचने में भी मदद करती हैं।"

PAMPs को छिपाने के अलावा, कुछ कवक सक्रिय रूप से मेज़बान के पूरक तंत्र को निष्क्रिय कर देते हैं - जन्मजात प्रतिरक्षा का एक प्रमुख घटक जो रोगजनकों को भक्षणिक विनाश के लिए टैग करता है। स्रावित कवक प्रोटीन C3 और C4 जैसे पूरक प्रोटीन से बंध सकते हैं और उन्हें विघटित कर सकते हैं, जिससे ऑप्सोनिज़ेशन और भक्षणिकता को रोका जा सकता है।

फेगोसोम में हेरफेर

यहां तक कि जब फागोसाइट्स फंगल आक्रमणकारियों को निगलने में सफल हो जाते हैं, तब भी रोगजनकों ने फेगोसोम की मारक प्रणाली को नष्ट करने के लिए चतुराईपूर्ण तरीके विकसित कर लिए हैं। एक आम रणनीति फेगोसोम की परिपक्वता प्रक्रिया में हस्तक्षेप करना है, जिससे इसे पूरी तरह से अम्लीय और ऑक्सीकृत फेगोलिसोसोम में विकसित होने से रोका जा सके।

ए. फ्यूमिगेटस के लिए, मुख्य भूमिका एचएससीए नामक एक सतही प्रोटीन की है। यह अणु एनेक्सिन ए2-पी11 (ए2टी) नामक एक होस्ट प्रोटीन कॉम्प्लेक्स को फेगोसोमल झिल्ली से जोड़ता है, जिससे छोटे जीटीपीएस रब7 की भर्ती अवरुद्ध हो जाती है। रब7 फेगोसोम परिपक्वता का एक महत्वपूर्ण नियामक है, इसलिए इसका बहिष्कार कम्पार्टमेंट को अपरिपक्व अवस्था में रखता है, जिससे फंगल बीजाणुओं को अंकुरित होने और बढ़ने का मौका मिलता है।

इस बीच, क्रिप्टोकोकस नियोफॉर्मन्स अपने पॉलीसैकेराइड कैप्सूल और एंजाइम यूरियाज़ का उपयोग करके फागोसोमल पीएच को बफर करता है, जिससे अम्लीकरण को रोका जा सकता है। और कैंडिडा एल्बिकेंस STING नामक एक होस्ट प्रोटीन के फागोसोम में स्थानांतरण को प्रेरित कर सकता है, जो परिपक्वता को भी बाधित कर सकता है।

जिया का कहना है, "इन तरीकों से फेगोसोम में हेरफेर करके, कवक अपेक्षाकृत सौम्य वातावरण बनाने में सक्षम होते हैं, जहां वे जीवित रह सकते हैं और यहां तक कि प्रतिकृति भी बना सकते हैं।"

फेगोसोम से बचना

लेकिन कुछ फंगल रोगजनक एक कदम आगे जाकर सक्रिय रूप से फेगोसोम से पूरी तरह बच निकलते हैं। यह लिटिक तंत्र के माध्यम से हो सकता है जो मेजबान कोशिका मृत्यु को प्रेरित करता है, या गैर-लिटिक "वोमोसाइटोसिस" के माध्यम से होता है जहां रोगजनक युक्त फेगोसोम को कोशिका से पूरी तरह बाहर निकाल दिया जाता है।

उदाहरण के लिए, ए. फ्यूमिगेटस और सी. एल्बिकेंस के हाइफ़े शारीरिक रूप से फेगोसोमल और सेलुलर झिल्लियों को तोड़ सकते हैं, जिससे कवक मुक्त हो सकते हैं। दूसरी ओर, क्रिप्टोकोकस नियोफ़ॉर्मेंस को मैक्रोफेज में पायरोप्टोसिस नामक प्रोग्राम्ड सेल डेथ के एक रूप को ट्रिगर करते हुए देखा गया है, जिससे फंगल कोशिकाएं मुक्त हो जाती हैं।

उल्लेखनीय रूप से, क्रिप्टोकोकस और अन्य कवक मेजबान कोशिका के पुनर्चक्रण मार्गों को भी हाईजैक कर सकते हैं और कोशिका को मारे बिना फेगोसोम से बाहर निकल सकते हैं। रोगजनक युक्त फेगोसोम को कोशिका की सतह पर पुनर्निर्देशित किया जाता है और बाहर निकाला जाता है, जिससे कवक को नई मेजबान कोशिकाओं में फैलने की अनुमति मिलती है।

जिया कहते हैं, "यह गैर-लिटिक निष्कासन वास्तव में एक चतुर रणनीति है।" "यह कवक को मेजबान कोशिका को नुकसान पहुँचाए बिना फेगोसोम से बाहर निकलने में सक्षम बनाता है, जो प्रतिरक्षा प्रणाली को सचेत कर सकता है। वे चुपचाप अन्य कोशिकाओं को संक्रमित करने के लिए खिसक सकते हैं।"

पोषण संबंधी प्रतिरक्षा का दोहन

लेकिन फंगल का हमला फेगोसोम पर ही खत्म नहीं होता। इस शुरुआती बाधा को पार करने के बाद भी, रोगजनकों को मेज़बान की "पोषण प्रतिरक्षा" से जूझना पड़ता है - लौह, जस्ता और तांबे जैसे ज़रूरी पोषक तत्वों का संग्रह, जिनकी ज़रूरत सूक्ष्मजीवों को जीवित रहने और बढ़ने के लिए होती है।

मैक्रोफेज जैसे फागोसाइट्स ने इन महत्वपूर्ण खनिजों के हमलावर रोगजनकों को भूखा रखने के लिए परिष्कृत तंत्र विकसित किए हैं। उदाहरण के लिए, वे तांबे के आयनों को फागोसोम में विषाक्त स्तर तक पंप कर सकते हैं, या लोहे और जस्ता जैसी आवश्यक ट्रेस धातुओं को निर्यात कर सकते हैं, जिससे कवक इन सहकारकों से वंचित हो जाते हैं।

हालांकि, फंगल रोगजनकों के पास पोषण संबंधी प्रतिरक्षा को दूर करने के लिए प्रति-रणनीति होती है। कई विशेष अणुओं का स्राव करते हैं जो दुर्लभ धातुओं की खोज करते हैं, या मेजबान से उन्हें प्राप्त करने के लिए उच्च-आत्मीयता वाले ट्रांसपोर्टर व्यक्त करते हैं। उदाहरण के लिए, क्रिप्टोकोकस नियोफॉर्मन्स मेजबान के कॉपर-बाइंडिंग प्रोटीन से बंध सकता है और उन्हें ख़राब कर सकता है, जिससे यह कॉपर-समृद्ध फेगोसोम में भी पनप सकता है।

जिया बताते हैं, "पोषण संबंधी प्रतिरक्षा मेज़बान की सुरक्षा का एक बहुत ही महत्वपूर्ण हिस्सा है, लेकिन कवक ने इसे दरकिनार करने के तरीके विकसित कर लिए हैं।" "वे मेज़बान द्वारा उन्हें भूखा रखने के प्रयासों के बावजूद भी धातु होमियोस्टेसिस को बनाए रखने में सक्षम हैं।"

फेगोसोम का उपयोग

फंगस की फेगोसोम में हेरफेर करने की उल्लेखनीय क्षमता को देखते हुए, शोधकर्ता इस अंग को एंटीफंगल उपचार के लिए लक्ष्य के रूप में उपयोग करने के तरीकों की खोज कर रहे हैं। विचार यह है कि या तो एंटीमाइक्रोबियल दवाओं को सीधे फेगोसोम में पहुंचाया जाए, या फेगोसोम की अपनी मारक क्षमता को बढ़ाया जाए।

नैनोकण-आधारित दवा वितरण प्रणाली का उपयोग एक आशाजनक दृष्टिकोण है। लिपोसोम या बायोडिग्रेडेबल पॉलिमर के भीतर एंटीफंगल यौगिकों को समाहित करके, वैज्ञानिक संभावित रूप से इन नैनो-वाहकों को फागोसाइटिक अपटेक के माध्यम से सीधे फेगोसोम तक पहुंचा सकते हैं। नैनोकणों को लिगैंड्स से सजाना जो फागोसाइट रिसेप्टर्स से जुड़ते हैं, उनके लक्ष्यीकरण को और बेहतर बना सकते हैं।

जिया कहती हैं, "मुख्य बात यह है कि दवाओं को फेगोसोम में पहुंचाया जाए, जहां फंगस छिपे होते हैं।" "इस तरह, आप पूरे शरीर को विषाक्त दुष्प्रभावों के अधीन किए बिना एंटीफंगल की उच्च स्थानीय सांद्रता प्राप्त कर सकते हैं।"

शोधकर्ता फेगोसोम की माइक्रोबायोसाइडल गतिविधि को बढ़ाने के तरीकों की भी जांच कर रहे हैं, या तो इसकी परिपक्वता को बढ़ावा देकर या प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियों जैसे कवकनाशक अणुओं के उत्पादन को बढ़ाकर। इंटरफेरॉन-जी और ग्रैनुलोसाइट-मैक्रोफेज कॉलोनी-उत्तेजक कारक जैसे साइटोकिन्स के साथ उपचार ने फागोसाइट्स की फेगोसोमल हत्या क्षमता को बढ़ाने में वादा दिखाया है।

जिया का कहना है, "यदि हम रोगाणुओं को फेगोसोम के भीतर बनाए रखने तथा उसकी मारक क्षमता को बढ़ाने के तरीके खोज सकें, तो हम इन कवक आक्रमणकारियों को अधिक प्रभावी ढंग से समाप्त करने में सक्षम हो सकते हैं।"

एक बहुआयामी ख़तरा

फंगल रोगजनकों की फेगोसाइटोसिस में हेरफेर करने की क्षमता उनके परिष्कृत शस्त्रागार का सिर्फ़ एक पहलू है। इन यूकेरियोटिक सूक्ष्मजीवों ने मेज़बान की प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया से बचने के लिए अपनी पहचान छिपाने से लेकर पोषण संबंधी कमज़ोरियों का फ़ायदा उठाने तक की कई तरह की रणनीतियाँ विकसित की हैं।

जिया कहती हैं, "फंगस मानव प्रतिरक्षा प्रणाली की जटिलताओं से निपटने में उल्लेखनीय रूप से कुशल हैं।" "उनके पास अमीबा जैसे पर्यावरणीय शिकारियों के साथ अपनी बातचीत के माध्यम से इन बचाव तंत्रों को ठीक करने के लिए लाखों साल हैं। इसलिए कई मायनों में, वे हमारी सुरक्षा को संभालने के लिए हमसे बेहतर तरीके से सुसज्जित हैं।"

यह आक्रामक फंगल संक्रमण से निपटने की चुनौती को रेखांकित करता है। सीमित उपचार विकल्पों और दवा प्रतिरोध के बढ़ने के साथ, नए तरीकों की सख्त जरूरत है। फेगोसोम को लक्षित करना एक आशाजनक रास्ता प्रस्तुत करता है, लेकिन यह एक बहुत बड़ी पहेली का सिर्फ एक टुकड़ा है।

जिया ने निष्कर्ष निकाला, "कवक एक दुर्जेय शत्रु है।" "यदि हम इन घातक आक्रमणकारियों के विरुद्ध मोर्चा मोड़ना चाहते हैं, तो हमें एक बहुआयामी रणनीति लागू करनी होगी जो मेजबान-रोगज़नक़ अंतःक्रियाओं की हमारी गहरी समझ का उपयोग करे। तभी हम वास्तव में कवक के खतरे को मात दे सकते हैं।"