Pilze werden oft als große Bedrohung für die menschliche Gesundheit übersehen und stehen im Schatten der dramatischeren Auswirkungen von bakteriellen und viralen Infektionen. Dabei stellen diese eukaryotischen Mikroben eine ernste und wachsende Gefahr dar, die jedes Jahr weltweit für Millionen von Todesfällen verantwortlich ist. Und ihr Erfolg ist weitgehend auf ihre Fähigkeit zurückzuführen, genau die Immunabwehr zu manipulieren, auf die wir uns verlassen, um gesund zu bleiben.

Invasive Pilzinfektionen haben sich zu einer globalen Krise entwickelt, die durch die steigende Zahl immungeschwächter Personen, den Mangel an Schnelldiagnosen, die begrenzte Anzahl antimykotischer Medikamente und das Auftreten arzneimittelresistenter Stämme verursacht wird - ein Problem, das durch die COVID-19-Pandemie noch verschärft wurde. Die Weltgesundheitsorganisation hat mehrere Pilzerreger als vorrangig eingestuft, darunter Aspergillus fumigatus, Candida albicans, Candida auris und Cryptococcus neoformans. Diese opportunistischen Pilze können lebensbedrohliche Krankheiten verursachen, insbesondere bei Patienten mit geschwächtem Immunsystem.

Was diese Pilze so gefährlich macht, ist ihre bemerkenswerte Fähigkeit, die menschliche Immunreaktion zu umgehen und auszunutzen. Eine Schlüsselwaffe in ihrem Arsenal ist ihre Fähigkeit, den Prozess der Phagozytose zu manipulieren - den grundlegenden Mechanismus, mit dem Immunzellen fremde Eindringlinge verschlingen und zerstören. Durch die Unterwanderung dieses entscheidenden Abwehrmechanismus können Pilzerreger nicht nur in den Wirtszellen überleben, sondern sie sogar als Mittel zur Ausbreitung im Körper nutzen.

Der phagozytische Schmelztiegel

Phagozytose ist der zelluläre Prozess, durch den spezialisierte Immunzellen, die so genannten Phagozyten, große Partikel wie Bakterien und Pilzsporen erkennen, verschlingen und zerstören. Dies ist eine wichtige Komponente des angeborenen Immunsystems, die eine erste Verteidigungslinie gegen Krankheitserreger darstellt.

Der phagozytische Prozess beginnt, wenn Rezeptoren auf der Oberfläche von Phagozyten, wie Makrophagen und Neutrophilen, molekulare Muster erkennen, die mit Mikroben assoziiert sind. Dies löst eine Umstrukturierung des Zytoskeletts der Zelle aus, wodurch eine "phagozytische Schale" gebildet wird, die das Zielpartikel umhüllt. Das Partikel wird dann in einem membrangebundenen Kompartiment, dem Phagosom, internalisiert.

Von hier aus durchläuft das Phagosom einen Reifungsprozess und verschmilzt mit den Lysosomen zu einem stark sauren und oxidierenden Milieu, dem Phagolysosom. Dieses feindliche Milieu ist darauf ausgelegt, den eingeschlossenen Krankheitserreger durch eine Flut von hydrolytischen Enzymen und reaktiven Sauerstoffspezies zu zerstören.

Für viele Mikroben bedeutet das Phagolysosom das Ende der Fahnenstange. Doch Pilzerreger haben ausgeklügelte Strategien entwickelt, um diesem Schicksal zu entgehen. "Alle wichtigen Pilzerreger, mit denen wir uns beschäftigen, haben Wege entwickelt, das Phagosom zu manipulieren, indem sie entweder seine Reifung blockieren oder ihm ganz entkommen", erklärt Lei-Jie Jia, Mikrobiologin am Leibniz-Institut für Naturstoff-Forschung und Infektionsbiologie.

Verschleierung ihrer Identität

Eine wichtige Taktik von Pilzinvasoren besteht darin, ihre Identität vor dem Immunsystem zu verbergen. Viele pathogene Pilze haben ausgeklügelte Zellwandstrukturen entwickelt, die ihre verräterischen molekularen Signaturen, die so genannten pathogen-assoziierten molekularen Muster (PAMPs), vor der Erkennung durch Phagozytenrezeptoren schützen.

So sind beispielsweise die ruhenden Sporen von A. fumigatus mit einer hydrophoben "Stäbchen"-Schicht und einem Pigment namens DHN-Melanin überzogen, die die darunter liegenden β-Glucanmoleküle verdecken, die normalerweise von den Immunzellen erkannt werden würden. In ähnlicher Weise verschleiert der opportunistische Hefepilz Candida albicans sein β-Glucan mit einer mannanreichen Außenschicht. Und der tödliche Cryptococcus neoformans versteckt sich hinter einer Polysaccharidkapsel.

"Diese schützenden Zellwandstrukturen helfen den Pilzen nicht nur, Umweltbelastungen zu widerstehen, sondern ermöglichen es ihnen auch, sich der Erkennung durch die Immunabwehr des Wirts zu entziehen", sagt Jia.

Einige Pilze maskieren nicht nur PAMPs, sondern entwaffnen auch aktiv das Komplementsystem des Wirts - eine Schlüsselkomponente der angeborenen Immunität, die Krankheitserreger für die phagozytische Zerstörung markiert. Sekretierte Pilzproteine können an Komplementproteine wie C3 und C4 binden und diese abbauen und so die Opsonisierung und Phagozytose verhindern.

Die Manipulation des Phagosoms

Selbst wenn es den Phagozyten gelingt, pilzliche Eindringlinge zu verschlingen, haben die Krankheitserreger raffinierte Methoden entwickelt, um die Abtötungsmechanismen des Phagosoms zu unterlaufen. Eine gängige Taktik besteht darin, den Reifungsprozess des Phagosoms zu stören und es daran zu hindern, sich zu einem vollständig angesäuerten und oxidierten Phagolysosom zu entwickeln.

Bei A. fumigatus ist der Hauptakteur ein Oberflächenprotein namens HscA. Dieses Molekül verankert einen Wirtsproteinkomplex namens Annexin A2-p11 (A2t) an der Phagosomenmembran und blockiert die Rekrutierung der kleinen GTPase Rab7. Rab7 ist ein entscheidender Regulator der Phagosomenreifung, so dass sein Ausschluss das Kompartiment in einem unreifen Zustand hält, so dass die Pilzsporen auskeimen und sich vermehren können.

Cryptococcus neoformans verwendet seine Polysaccharidkapsel und das Enzym Urease, um den phagosomalen pH-Wert zu puffern und eine Übersäuerung zu verhindern. Und Candida albicans kann die Verlagerung eines Wirtsproteins namens STING in das Phagosom veranlassen, was ebenfalls die Reifung stören kann.

"Indem sie das Phagosom auf diese Weise manipulieren, sind die Pilze in der Lage, eine relativ harmlose Umgebung zu schaffen, in der sie überleben und sich sogar vermehren können", sagt Jia.

Flucht aus dem Phagosom

Einige Pilzerreger gehen jedoch noch einen Schritt weiter und entkommen dem Phagosom aktiv. Dies kann durch lytische Mechanismen geschehen, die den Tod der Wirtszelle herbeiführen, oder durch nichtlytische "Vomozytose", bei der das erregerhaltige Phagosom unversehrt aus der Zelle ausgestoßen wird.

So können beispielsweise die Hyphen von A. fumigatus und C. albicans die phagosomalen und zellulären Membranen physisch zerreißen, so dass die Pilze freikommen können. Bei Cryptococcus neoformans hingegen wurde beobachtet, dass er in Makrophagen eine Form des programmierten Zelltods, die sogenannte Pyroptose, auslöst, die zur Freisetzung der Pilzzellen führt.

Bemerkenswerterweise können Cryptococcus und andere Pilze sogar die Recyclingwege der Wirtszelle überbrücken, um das Phagosom zu verlassen, ohne die Zelle zu töten. Das Phagosom, das den Erreger enthält, wird an die Zelloberfläche umgelenkt und ausgestoßen, so dass sich der Pilz auf neue Wirtszellen ausbreiten kann.

"Diese nichtlytische Ausstoßung ist eine wirklich clevere Strategie", sagt Jia. "Sie ermöglicht es den Pilzen, dem Phagosom zu entkommen, ohne die Wirtszelle zu beschädigen, was das Immunsystem alarmieren könnte. Sie können sich einfach davonschleichen, um andere Zellen zu infizieren.

Ernährungsbedingte Immunität ausnutzen

Der Pilzangriff endet jedoch nicht am Phagosom. Selbst nachdem sie diese erste Barriere durchbrochen haben, müssen sich die Erreger immer noch mit der "Ernährungsimmunität" des Wirts auseinandersetzen, d. h. mit der Sequestrierung von essenziellen Nährstoffen wie Eisen, Zink und Kupfer, die die Mikroben zum Überleben und zur Vermehrung benötigen.

Phagozyten wie Makrophagen haben ausgeklügelte Mechanismen entwickelt, um eindringenden Krankheitserregern diese lebenswichtigen Mineralien zu entziehen. So können sie beispielsweise Kupferionen bis zu toxischen Werten in das Phagosom pumpen oder essenzielle Spurenmetalle wie Eisen und Zink exportieren, wodurch den Pilzen diese Cofaktoren entzogen werden.

Pilzpathogene haben jedoch Gegenstrategien, um die Immunität gegen Nährstoffe zu überwinden. Viele sezernieren spezialisierte Moleküle, die knappe Metalle aufspüren, oder exprimieren hochaffine Transporter, um sie vom Wirt zu übernehmen. Cryptococcus neoformans beispielsweise kann an kupferbindende Proteine des Wirts binden und diese abbauen, so dass er sogar in kupferreichen Phagosomen gedeihen kann.

"Die Ernährungsimmunität ist ein wirklich wichtiger Teil der Verteidigung des Wirts, aber Pilze haben Wege entwickelt, sie zu umgehen", erklärt Jia. "Sie sind in der Lage, die Metallhomöostase aufrechtzuerhalten, selbst wenn der Wirt versucht, sie auszuhungern.

Nutzbarmachung des Phagosoms

Angesichts der bemerkenswerten Fähigkeit der Pilze, das Phagosom zu manipulieren, suchen Forscher nach Möglichkeiten, diese Organelle als Ziel für antimykotische Therapien zu nutzen. Die Idee ist, antimikrobielle Wirkstoffe entweder direkt an das Phagosom zu liefern oder die eigene Abtötungskapazität des Phagosoms zu verbessern.

Ein vielversprechender Ansatz ist die Verwendung von Medikamentenverabreichungssystemen auf Nanopartikelbasis. Indem sie antimykotische Wirkstoffe in Liposomen oder biologisch abbaubare Polymere einkapseln, können Wissenschaftler diese Nanoträger durch phagozytische Aufnahme direkt zum Phagosom leiten. Die Dekoration der Nanopartikel mit Liganden, die an Phagozytenrezeptoren binden, kann ihre Zielgenauigkeit weiter verbessern.

"Der Schlüssel ist, die Medikamente in das Phagosom zu bringen, wo sich die Pilze verstecken", sagt Jia. "Auf diese Weise kann man hohe lokale Konzentrationen des Antimykotikums erreichen, ohne den ganzen Körper toxischen Nebenwirkungen auszusetzen."

Die Forscher untersuchen auch Möglichkeiten zur Steigerung der mikrobiziden Aktivität des Phagosoms, entweder durch Förderung seiner Reifung oder durch Steigerung der Produktion pilztötender Moleküle wie reaktiver Sauerstoffspezies. Behandlungen mit Zytokinen wie Interferon-γ und Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor haben sich als vielversprechend erwiesen, um die phagosomale Abtötungskapazität von Phagozyten zu steigern.

"Wenn wir Wege finden, die Krankheitserreger im Phagosom zu halten und dessen Abtötungskraft zu erhöhen, können wir diese Pilzinvasoren vielleicht effektiver eliminieren", sagt Jia.

Eine vielschichtige Bedrohung

Die Fähigkeit von Pilzpathogenen, die Phagozytose zu manipulieren, ist nur eine Facette ihres hochentwickelten Arsenals. Diese eukaryotischen Mikroben haben eine Vielzahl von Strategien entwickelt, um die Immunreaktion des Wirts zu umgehen, von der Maskierung ihrer Identität bis zur Ausnutzung von Schwachstellen in der Ernährung.

"Pilze sind bemerkenswert geschickt darin, die Komplexität des menschlichen Immunsystems zu umgehen", sagt Jia. "Sie hatten Millionen von Jahren Zeit, diese Umgehungsmechanismen durch ihre Interaktionen mit Umweltfeinden wie Amöben zu verfeinern. In vielerlei Hinsicht sind sie also besser dafür gerüstet, mit unseren Abwehrmechanismen umzugehen als wir mit ihnen.

Dies unterstreicht die Herausforderung bei der Bekämpfung invasiver Pilzinfektionen. Angesichts der begrenzten Behandlungsmöglichkeiten und der zunehmenden Arzneimittelresistenz sind neue Ansätze dringend erforderlich. Der Angriff auf das Phagosom ist ein vielversprechender Weg, aber er ist nur ein Teil eines viel größeren Puzzles.

"Pilze sind ein furchterregender Gegner", schließt Jia. "Wenn wir das Blatt gegen diese tödlichen Eindringlinge wenden wollen, müssen wir eine vielschichtige Strategie anwenden, die sich unser immer besseres Verständnis der Wechselwirkungen zwischen Wirt und Erreger zunutze macht. Nur so können wir die Pilzplage wirklich überlisten.