真菌对人类健康的主要威胁常常被忽视，而细菌和病毒感染所造成的巨大影响则使其黯然失色。然而，这些真核微生物却构成了日益严重的威胁，每年造成全球数百万人死亡。而它们的成功在很大程度上是因为它们有能力操纵我们赖以保持健康的免疫防御系统。

侵袭性真菌感染已成为全球性危机，其原因包括免疫力低下的人数不断增加、缺乏快速诊断方法、抗真菌药物有限以及耐药菌株的出现--COVID-19 大流行加剧了这一问题。世界卫生组织已将几种真菌病原体列为重中之重，包括烟曲霉、白念珠菌、白色念珠菌和新型隐球菌。这些机会性真菌可导致危及生命的疾病，尤其是在免疫系统较弱的患者中。

这些真菌之所以如此危险，是因为它们具有躲避和利用人类免疫反应的非凡能力。它们武器库中的一个关键武器就是操纵吞噬过程的能力--这是免疫细胞吞噬和消灭外来入侵者的基本机制。通过颠覆这一关键的防御机制，真菌病原体不仅可以在宿主细胞内存活，甚至还可以利用宿主细胞作为向全身扩散的手段。

吞噬坩埚

吞噬作用是特化的免疫细胞（即吞噬细胞）识别、吞噬并消灭细菌和真菌孢子等大颗粒的细胞过程。这是先天性免疫系统的重要组成部分，是抵御病原体的第一道防线。

当巨噬细胞和中性粒细胞等吞噬细胞表面的受体检测到与微生物相关的分子模式时，吞噬过程就开始了。这触发了细胞细胞骨架的重新排列，形成一个包裹目标颗粒的 "吞噬杯"。然后，微粒被内置于一个被称为 "吞噬体 "的膜束内。

从这里开始，吞噬体经历一个成熟过程，与溶酶体融合，形成一个高度酸性和氧化环境，即吞噬溶酶体。这种恶劣的环境旨在通过大量水解酶和活性氧来消灭被困的病原体。

对于许多微生物来说，吞噬溶酶体代表着生命的终结。但是真菌病原体已经进化出了复杂的策略来逃避这种命运。"莱布尼兹天然产物研究和感染生物学研究所的微生物学家 Lei-Jie Jia 解释说："我们关注的所有主要真菌病原体都开发出了操纵吞噬体的方法，要么阻断吞噬体的成熟，要么完全逃脱吞噬体的控制。

掩盖身份

真菌入侵者的一个关键策略是向免疫系统隐瞒自己的身份。许多致病真菌都进化出了复杂的细胞壁结构，这些结构可以遮挡吞噬细胞受体识别它们的分子特征，即病原体相关分子模式（PAMPs）。

例如，烟曲霉的休眠孢子表面有一层疏水的 "小棒 "层和一种叫做 DHN-黑色素的色素，它们掩盖了底层的 β-葡聚糖分子，而免疫细胞通常会检测到这些分子。同样，机会酵母白色念珠菌也会用富含甘露聚糖的外层来掩盖其β-葡聚糖。而致命的新生隐球菌则隐藏在多糖胶囊之后。

"贾说："这些保护性细胞壁结构不仅能帮助真菌抵御环境压力，还能让它们躲避宿主免疫防御系统的识别。

除了掩盖 PAMPs 外，一些真菌还会主动解除宿主的补体系统--先天性免疫的关键组成部分，该系统会标记病原体，以便吞噬细胞将其消灭。分泌的真菌蛋白能与 C3 和 C4 等补体蛋白结合并使其降解，从而阻止蛋白溶解和吞噬作用。

操纵吞噬体

即使吞噬细胞成功地吞噬了真菌入侵者，病原体也会进化出巧妙的方法来破坏吞噬体的杀灭机制。一种常见的策略是干扰吞噬体的成熟过程，阻止它发育成完全酸化和氧化的吞噬溶酶体。

对于烟曲霉菌来说，起关键作用的是一种名为 HscA 的表面蛋白。这种分子将一种叫做附件蛋白 A2-p11 （A2t）的宿主蛋白复合物锚定在吞噬体膜上，阻止小 GTP 酶 Rab7 的招募。Rab7 是吞噬体成熟的关键调节因子，因此它的排除会使吞噬体处于不成熟状态，从而使真菌孢子得以发芽和增殖。

同时，新生隐球菌利用其多糖胶囊和尿素酶来缓冲吞噬体的 pH 值，防止酸化。白色念珠菌可诱导一种名为 STING 的宿主蛋白质转位到吞噬体，这也可能会破坏吞噬体的成熟。

"贾说："通过以这些方式操纵吞噬体，真菌能够创造一个相对良性的环境，让它们在其中生存甚至复制。

逃离吞噬体

但有些真菌病原体会更进一步，主动逃离吞噬体。这可能是通过溶解机制诱导宿主细胞死亡，也可能是通过非溶解性的 "呕吐"，即含有病原体的吞噬体被完整地排出细胞。

例如，烟曲霉和白念珠菌的菌丝可以物理方式破裂吞噬体和细胞膜，使真菌得以脱落。另一方面，已观察到新生隐球菌会在巨噬细胞中引发一种名为 "热变态 "的程序性细胞死亡，从而导致真菌细胞释放。

值得注意的是，隐球菌和其他真菌甚至可以劫持宿主细胞的回收途径，在不杀死细胞的情况下退出吞噬体。含有病原体的吞噬体被重新引向细胞表面并挤出，使真菌得以传播到新的宿主细胞。

"贾说："这种非溶解性驱逐是一种非常聪明的策略。"它能让真菌逃离吞噬体，而不会损害宿主细胞，从而引起免疫系统的警觉。它们可以悄悄溜走，感染其他细胞。

利用营养免疫力

但是，真菌的攻击并没有在吞噬体上结束。即使突破了这道最初的屏障，病原体仍必须与宿主的 "营养免疫 "抗争，即微生物生存和增殖所需的铁、锌和铜等必需营养物质的封存。

巨噬细胞等吞噬细胞已经进化出复杂的机制，使入侵的病原体无法获得这些重要的矿物质。例如，它们可以将铜离子泵入吞噬体，使其达到有毒水平，或者输出铁和锌等必需的微量金属，使真菌失去这些辅助因子。

不过，真菌病原体有克服营养免疫的反策略。许多病原体会分泌特异性分子来清除稀缺金属，或表达高亲和性转运体来从宿主那里获取稀缺金属。例如，新生隐球菌能与宿主的铜结合蛋白结合并降解它们，使其即使在富含铜的吞噬体中也能茁壮成长。

"贾解释说："营养免疫是宿主防御的一个非常重要的部分，但真菌已经进化出了规避营养免疫的方法。"即使宿主试图让它们挨饿，它们也能维持金属平衡。

利用吞噬体

鉴于真菌操纵吞噬体的非凡能力，研究人员正在探索如何利用这一细胞器作为抗真菌疗法的目标。我们的想法是将抗菌药物直接输送到吞噬体，或者增强吞噬体自身的杀伤能力。

一种很有前景的方法是使用基于纳米粒子的给药系统。通过将抗真菌化合物封装在脂质体或生物可降解聚合物中，科学家有可能引导这些纳米载体通过吞噬细胞的摄取直接进入吞噬细胞。用能与吞噬细胞受体结合的配体装饰纳米颗粒，可以进一步提高其靶向性。

"关键是要让药物进入真菌藏身的吞噬体，"贾说。"这样，你就能在局部获得高浓度的抗真菌药物，而不会使整个身体受到毒副作用的影响"。

研究人员还在研究如何通过促进吞噬体成熟或增强活性氧等杀真菌分子的产生来提高吞噬体的杀微生物活性。使用干扰素-γ 和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子等细胞因子进行治疗有望增强吞噬细胞的吞噬杀灭能力。

"贾说："如果我们能找到将病原体保留在吞噬体中并增强其杀伤力的方法，我们或许就能更有效地消灭这些真菌入侵者。

多方面的威胁

真菌病原体操纵吞噬作用的能力只是其复杂武器库的一个方面。这些真核微生物进化出了一系列不同的策略来躲避宿主的免疫反应，从掩盖自己的身份到利用营养上的弱点。

"真菌非常善于驾驭人类复杂的免疫系统，"贾说。"它们经过数百万年的时间，通过与阿米巴虫等环境捕食者的相互作用，对这些逃避机制进行了微调。因此，在很多方面，它们比我们更有能力应对我们的防御系统。

这凸显了抗击侵袭性真菌感染所面临的挑战。面对有限的治疗方案和耐药性的增加，我们迫切需要新的方法。以吞噬体为靶标是一个很有希望的途径，但这只是更大难题中的一块。

"真菌是一个可怕的敌人，"贾总结道。"如果我们想扭转局势，战胜这些致命的入侵者，就需要采取多方面的策略，利用我们对宿主-病原体相互作用不断加深的了解。只有这样，我们才能真正战胜真菌的威胁。