وعود خلايا CAR T-Cells: التقدم والتحديات في العلاج المناعي للسرطان

لقد أظهر العلاج بالخلايا التائية CAR T-cell قدرة ملحوظة على علاج بعض المرضى المصابين بسرطانات الدم المتقدمة الذين استنفدوا خيارات العلاج القياسية. فمن خلال هندسة الخلايا التائية المناعية للمريض نفسه لاستهداف مستضدات سرطانية محددة، يسخّر هذا النوع من العلاج المناعي المخصص دفاعات الجسم الطبيعية للبحث عن الخلايا السرطانية وتدميرها. وبعد مرور أكثر من عقد من الزمن منذ بدء التجارب السريرية الأولى، أكدت بيانات المتابعة طويلة الأمد قدرة الخلايا التائية CAR T-cells على إحداث حالات شفاء دائمة لدى بعض المرضى. ومع ذلك، يواجه العلاج أيضًا تحديات، حيث لا تستجيب جميع أنواع السرطانات المعالجة بشكل جيد على قدم المساواة، ولا تزال السمية مصدر قلق. تهدف الأبحاث الجارية إلى تحسين جوانب مختلفة من العلاج بالخلايا التائية CAR T-cell لتحسين النتائج على نطاق أوسع.

في مراجعتهم الشاملة، حلل الدكتوران كاثرين كابيل وجيمس كوشندرفر من المعهد الوطني للسرطان في المعهد الوطني للسرطان بيانات طويلة الأمد لمئات المرضى المصابين بأورام الخلايا الليمفاوية ذات الخلايا البائية وسرطان الدم والورم النقوي المتعدد الذين تلقوا علاجات الخلايا التائية CAR المستهدفة CD19 أو BCMA المعتمدة في الدراسات السريرية. تجاوزت معدلات الاستجابة الإجمالية 70% لمعظم المؤشرات، مع حالات الشفاء التام التي تجاوزت 50% في العديد من التجارب. والأهم من ذلك أن بعض المرضى في جميع أنواع السرطانات التي تم علاجها شهدوا حالات هدوء استمرت لعدة سنوات أو أكثر دون علاج إضافي.

والجدير بالذكر أنه بالنسبة للأورام اللمفاوية ذات الخلايا البائية، أشارت المتابعة حتى عقد من الزمن بعد العلاج إلى احتمال شفاء جزء من المرضى بواسطة الخلايا التائية للخلايا البائية وحدها. حتى أن فترات الشفاء في لمفومة الخلايا البائية الكبيرة نافست أو تجاوزت النتائج مع العلاج الكيميائي المكثف بالإضافة إلى زرع الخلايا الجذعية. وهذا يثبت أن خلايا CAR T-cells هي خيار علاجي محتمل للأورام اللمفاوية الانتكاسية/المستعصية على العلاج، مما يغير نموذج العلاج.

كاثرين م. كابيل وجيمس ن. كوتشينديرفر

علاجات الخلايا التائية المستضدية الخيمرية للخلايا التائية المعتمدة من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية. يتوفر حالياً ما مجموعه ستة منتجات من مستقبلات المستضدات الخيمرية (CAR) تجارياً، بما في ذلك أربعة منتجات لمرضى الأورام اللمفاوية ذات الخلايا البائية، واثنان لمرضى سرطان الدم الليمفاوي الحاد للخلايا البائية (B-ALL) واثنان لمرضى الورم النقوي المتعدد (MM). وتحتوي جميع المنتجات المعتمدة على الجيل الثاني من الجيل الثاني من مركبات الخلايا المستضدية المستنسخة (CAR)، والتي تتكون من مجال ربط المستضد ومنطقة مفصلية ومنطقة عبر الغشاء ومجال تحفيزي مشترك ومجال تنشيط الخلايا التائية. تحتوي جميع مركبات CARs المستهدفة لـ CD19 على نفس المجال المرتبط بالمستضد، وهو جزء متغير أحادي السلسلة مشتق من الجسم المضاد أحادي النسيلة FMC63 للفأر. يستخدم كل من تيساجين سيليوسيل أكسيكتاجين سيليوسيل وبريكسوكابتاجين تيساجين أوتولوسيل نفس مركب CAR ولكنهما يختلفان في عمليات التصنيع، حيث يتضمن إنتاج بريكسوكابتاجين تيساجين أوتولوسيل خطوة إضافية مصممة لإزالة الخلايا الخبيثة من منتج الكريات البيض. يختلف Tisagenlecleucel عن هذه المنتجات في احتوائه على نطاقات مفصلية ونطاقات غشائية مختلفة ويتضمن نطاق 4-1BB بدلاً من نطاق CD28 للتحفيز المشترك. يتم توصيل ليسوكابتاجين ماراليوسيل في تركيبة محددة من الخلايا التائية CD4+:CD8+. يتم توصيل الجين CAR الخاص بـ axicabtagene ciloleucel وbrexucabtagene autoleucel باستخدام فيروسات جاماريتوسيل، بينما يتم توصيل الجين الخاص بـ tisagenlecleucel وLisocabtagene maraleucel باستخدام فيروسات لينيتي. يشتمل إيدوكابتاجين فيكلوسيل على جزء متغير أحادي السلسلة من الفأر 11D5-3 يستهدف مستضد نضوج الخلايا البائية (BCMA). يحتوي سيلتاكاكتاجين فيكلوسيل على مجال ارتباط يتكون من مجالين متغيرين مرتبطين من سلسلة متغيرة أحادية السلسلة ثقيلة السلسلة (VHH) من الإبل يستهدفان مستضد نضوج الخلايا البائية (BCMA). في كلا المنتجين، يتم توصيل الجين CAR باستخدام فيروس لينتفيروس. FL، لمفومة جرابية؛ HSCT، زرع الخلايا الجذعية المكونة للدم؛ LBCL، لمفومة الخلايا البائية الكبيرة؛ MCL، لمفومة الخلايا الوشاحية، R/R، لمفومة الخلايا الجذعية المنتكسة و/أو المقاومة للعلاج.

وعلى النقيض من ذلك، في حين شهد ابيضاض الدم الليمفاوي الحاد (ALL) والورم النقوي المتعدد معدلات استجابة عالية جدًا من الخلايا التائية CAR Tells، حقق عدد أقل من هذه الخلايا شفاءً دائمًا دون زراعة الخلايا الجذعية التجميعية أو علاجات إضافية. وهذا يشير إلى أن الخلايا التائية CAR T-cells وحدها قد لا توفر شفاءً لهذه السرطانات في كثير من الأحيان. تؤكد الاختلافات الدقيقة في الفعالية طويلة الأمد كيف يمكن أن يختلف تأثير العلاج بالخلايا التائية CAR T-cellitis باختلاف خصائص الورم.

وبتحليل العوامل التنبؤية، أكدت المراجعة أن الاستجابات الأولية الأعمق - التي تم قياسها بدرجة انكماش الورم أو اختبار الحد الأدنى من المرض المتبقي الجزيئي - كانت مرتبطة بقوة بالشفاء المطول في جميع أنواع السرطانات المعالجة. كما ارتبط انخفاض عبء المرض قبل العلاج بقدرة أفضل على التحمل. ومن الأمور المشجعة أن بعض المرضى المصابين بالورم النقوي حصلوا على حالات شفاء استمرت لسنوات من الخلايا التائية المستهدفة من قبل BCMA، مما يبشر بالخير لهذا التطبيق أيضًا.

فيما يتعلق بالسلامة، في حين أن مخاطر السمية الحادة مثل متلازمة إطلاق السيتوكين والسمية العصبية معروفة جيداً، وجدت المراجعة أن الأحداث الضائرة المتأخرة كانت أقل شيوعاً بشكل عام مما كانت عليه أثناء العلاج الأولي. حدث انخفاض مستمر ولكن يمكن السيطرة عليه في تعداد الدم المنخفض في 15-20% من الحالات اعتماداً على العلاجات السابقة. كما بدا أن إعادة تنشيط العدوى الفيروسية بعد العلاج غير شائع بعد شهر واحد بعد الحقن.

ربما كانت المشكلة الأكثر انتشارًا وتحديًا على المدى الطويل هي عدم تنسج الخلايا البائية الناجم عن العلاجات التي تستهدف CD19. فقد أظهر ما يصل إلى 38% من الناجين من سرطان الغدد الليمفاوية استنزافاً مستمراً للخلايا البائية الطبيعية بعد سنوات، مما يستلزم استبدال الغلوبولين المناعي مدى الحياة. وعلاوة على ذلك، ظهرت أورام خبيثة ثانوية لدى 15% من المرضى الذين عولجوا - وهو ما يشبه المخاطر المتوقعة المرتبطة بالعلاج الكيميائي بدلاً من أن يكون علامة حمراء لمخاوف العلاج الجيني من تكامل الناقلات الفيروسية.

وبالنظر إلى هذه الأفكار، تحدد المراجعة استراتيجيات البحث النشطة التي تتناول جوانب مختلفة من عملية العلاج، بهدف البناء على نجاحات العلاج بالخلايا التائية CAR مع تقليل المشاكل إلى الحد الأدنى. يسعى الاستهداف المزدوج لمستضدات الورم المنفصلة إلى منع هروب المستضدات الذي يكمن وراء الانتكاس في بعض الأحيان. قد تُحسّن تصاميم الخلايا الخيمرية ذات الخلايا التائية المستضدية البشرية بالكامل من الاستمرارية من خلال التهرب من الاستجابات المناعية المضادة لغير البشر. يهدف تحسين نظم استنفاد الخلايا اللمفاوية المستنفدة للمفاهيم والنقاط الزمنية المبكرة للعلاج إلى زيادة توسع الخلايا التائية CAR إلى أقصى حد. قد يساعد تناول عوامل مثل مثبطات نقاط التفتيش المناعية على المثابرة ضد بيئات الأورام الدقيقة المثبطة للمناعة.

وبشكل عام، تؤكد المراجعة على قدرة العلاج بالخلايا التائية CAR T-cell على إحداث ثورة في بعض أنواع سرطانات الدم التي يصعب علاجها. ومع ذلك، فإن تحقيق هذه الرؤية بشكل كامل سيتطلب ابتكارًا مستمرًا في جميع جوانب العلاج - بدءًا من تحسين اختيار المريض إلى تعزيز فعالية الخلايا التائية CAR T-cell ومتانتها. ومع المزيد من التحسين، قد يوفر هذا العلاج الخلوي المخصص يومًا ما الأمل في الشفاء للعديد من مرضى السرطان في جميع أنحاء العالم.