La promesa de las células T CAR: Avances y retos en la inmunoterapia del cáncer

La terapia con células T CAR ha demostrado un notable potencial para curar a algunos pacientes con cánceres hematológicos avanzados que han agotado las opciones de tratamiento estándar. Mediante la ingeniería de las células T inmunitarias del propio paciente para que se dirijan a antígenos cancerígenos específicos, esta forma personalizada de inmunoterapia aprovecha las defensas naturales del organismo para buscar y destruir las células tumorales. Más de una década después del inicio de los primeros ensayos clínicos, los datos de seguimiento a largo plazo han confirmado la capacidad de las células T de CAR para inducir remisiones duraderas en determinados pacientes. Sin embargo, la terapia también se enfrenta a retos, ya que no todos los cánceres tratados responden igual de bien y la toxicidad sigue siendo motivo de preocupación. Las investigaciones en curso pretenden optimizar diversos aspectos del tratamiento con células T CAR para mejorar los resultados a mayor escala.

En su exhaustiva revisión, los doctores Kathryn Cappell y James Kochenderfer, del Instituto Nacional del Cáncer, analizan los datos a largo plazo de cientos de pacientes con linfomas de células B, leucemias y mieloma múltiple que recibieron terapias CAR de células T dirigidas a CD19 o BCMA aprobadas en estudios clínicos. Las tasas de respuesta global superaron el 70% en la mayoría de las indicaciones, con remisiones completas superiores al 50% en muchos ensayos. Y lo que es más importante, algunos pacientes de todos los tipos de cáncer tratados experimentaron remisiones que duraron varios años o más sin terapia adicional.

En el caso de los linfomas de células B, el seguimiento hasta una década después del tratamiento indicó que una parte de los pacientes probablemente se curaron sólo con células T CAR. La duración de la remisión en el linfoma de células B grandes incluso rivalizó o superó los resultados obtenidos con quimioterapia intensiva más trasplante de células madre. Esto establece que las células T CAR son una opción potencialmente curativa para los linfomas en recaída o refractarios, lo que cambia el paradigma del tratamiento.

Kathryn M. Cappell y James N. Kochenderfer

Terapias con células T CAR aprobadas por la FDA. En la actualidad se comercializan seis productos con receptores de antígenos quiméricos (CAR): cuatro para pacientes con linfomas de células B, dos para pacientes con leucemia linfoblástica aguda de células B (LLA-B) y dos para pacientes con mieloma múltiple (MM). Todos los productos aprobados tienen un constructo CAR de segunda generación, formado por un dominio de unión a antígeno, una región bisagra, una región transmembrana, un dominio coestimulador y un dominio de activación de células T. Todos los CAR dirigidos a CD19 contienen el mismo dominio de unión a antígeno, que es un fragmento variable de cadena única derivado del anticuerpo monoclonal de ratón FMC63. Axicabtagene ciloleucel y brexucabtagene autoleucel utilizan el mismo CAR pero difieren en sus procesos de fabricación, ya que la producción de brexucabtagene autoleucel incluye un paso adicional diseñado para eliminar las células malignas del producto de leucaféresis. Tisagenlecleucel difiere de estos productos en que contiene diferentes dominios bisagra y transmembrana e incluye un dominio 4-1BB en lugar de un dominio CD28 para la coestimulación. Lisocabtagene maraleucel se administra con una composición definida de células T CD4+:CD8+. El gen CAR de axicabtagene ciloleucel y brexucabtagene autoleucel se administra mediante un gammaretrovirus, mientras que los de tisagenlecleucel y lisocabtagene maraleucel se administran mediante lentivirus. Idecabtagene vicleucel incluye un fragmento variable de cadena única 11D5-3 de ratón dirigido al antígeno de maduración de células B (BCMA). Ciltacabtagene autoleucel tiene un dominio de unión formado por dos dominios variables de cadena pesada (VHH) de camélido unidos que se dirigen al antígeno BCMA. En ambos productos, el gen CAR se administra mediante un lentivirus. LBCL: linfoma de células B grandes; LCM: linfoma de células del manto; LF: linfoma folicular; HSCT: trasplante de células madre hematopoyéticas; R/R: en recaída y/o refractario.

En cambio, mientras que en la leucemia linfoblástica aguda (LLA) y el mieloma múltiple se observaron tasas de respuesta muy elevadas de las células T CAR, fueron menos los que lograron remisiones duraderas sin un trasplante de células madre consolidativo o terapias adicionales. Esto sugiere que las células T CAR por sí solas podrían no curar estos tipos de cáncer con tanta frecuencia. Las diferencias de matiz en la eficacia a largo plazo ponen de manifiesto que el impacto de la terapia con células T CAR puede variar en función de las características del tumor.

Al analizar los factores predictivos, la revisión confirma que las respuestas iniciales más profundas -medidas por el grado de reducción del tumor o las pruebas moleculares de enfermedad mínima residual- fueron las más estrechamente vinculadas a las remisiones prolongadas en todos los tipos de cáncer tratados. Una menor carga de enfermedad antes del tratamiento también se correlacionó con una mayor durabilidad. Resulta alentador que algunos pacientes con mieloma lograran remisiones de varios años con células T CAR dirigidas a BCMA, lo que también resulta prometedor para esta aplicación.

En cuanto a la seguridad, si bien los riesgos de toxicidad aguda, como el síndrome de liberación de citocinas y la neurotoxicidad, son bien conocidos, la revisión concluye que los acontecimientos adversos tardíos fueron en general menos frecuentes que durante el tratamiento inicial. Los recuentos sanguíneos bajos persistentes pero manejables se produjeron en un 15-20% de los casos, dependiendo de las terapias previas. La reactivación de las infecciones víricas tras la terapia también pareció infrecuente después de un mes de la infusión.

Quizás el problema más frecuente y difícil a largo plazo fue la aplasia de células B inducida por las terapias dirigidas a CD19. Hasta un 38% de los supervivientes de linfoma mostraron una disminución continua de células B normales años más tarde, lo que requirió la sustitución de inmunoglobulinas de por vida. Además, en el 15% de los pacientes tratados aparecieron neoplasias malignas secundarias, similares a los riesgos esperados relacionados con la quimioterapia, más que una señal de alarma por los problemas de la terapia génica derivados de la integración del vector vírico.

A la vista de estos datos, la revisión describe estrategias de investigación activas que abordan diferentes aspectos del proceso de tratamiento, con el objetivo de aprovechar los éxitos de la terapia con células T CAR y minimizar los problemas. El tratamiento doble de distintos antígenos tumorales pretende evitar el escape de antígenos que a veces subyace a la recaída. Los diseños de CAR totalmente humanos pueden mejorar la persistencia al eludir las respuestas inmunitarias no humanas. La optimización de los regímenes de linfodepleción y el adelanto del tratamiento tienen como objetivo maximizar la expansión de las células T CAR. La coadministración de agentes como los inhibidores de puntos de control inmunitarios puede ayudar a la persistencia frente a microentornos tumorales inmunosupresores.

En general, la revisión subraya el potencial de la terapia con células T CAR para revolucionar ciertos tipos de cáncer de la sangre difíciles de tratar. Sin embargo, para hacer realidad esta visión será necesario seguir innovando en todos los aspectos del tratamiento, desde la optimización de la selección de pacientes hasta la mejora de la potencia y la durabilidad de las células T CAR. Si se perfecciona, esta terapia celular personalizada podrá ofrecer algún día la esperanza de curación a muchos más pacientes de cáncer de todo el mundo.