La promesse des cellules CAR T : Progrès et défis dans l'immunothérapie du cancer

La thérapie CAR T a montré un potentiel remarquable pour guérir certains patients atteints de cancers du sang avancés qui ont épuisé les options de traitement standard. En créant des cellules T immunitaires propres au patient pour cibler des antigènes cancéreux spécifiques, cette forme personnalisée d'immunothérapie exploite les défenses naturelles de l'organisme pour rechercher et détruire les cellules tumorales. Plus de dix ans après le début des premiers essais cliniques, les données de suivi à long terme ont confirmé la capacité des cellules CAR T à induire des rémissions durables chez certains patients. Cependant, la thérapie doit également faire face à des défis, car tous les cancers traités ne répondent pas de la même manière et la toxicité reste un sujet de préoccupation. Les recherches en cours visent à optimiser divers aspects du traitement par cellules CAR T afin d'améliorer les résultats à plus grande échelle.

Kathryn Cappell et James Kochenderfer du National Cancer Institute analysent les données à long terme de centaines de patients atteints de lymphomes à cellules B, de leucémies et de myélomes multiples qui ont reçu des thérapies CAR T ciblées sur le CD19 ou le BCMA dans le cadre d'études cliniques. Les taux de réponse globale ont dépassé 70 % pour la plupart des indications, avec des rémissions complètes supérieures à 50 % dans de nombreux essais. Il est important de noter que certains patients, dans tous les cancers traités, ont connu des rémissions qui ont duré plusieurs années, voire plus, sans traitement supplémentaire.

Notamment pour les lymphomes à cellules B, le suivi jusqu'à dix ans après le traitement a indiqué qu'une partie des patients étaient probablement guéris par les cellules CAR T seules. Les durées de rémission dans les lymphomes à grandes cellules B ont même rivalisé ou dépassé les résultats obtenus avec une chimiothérapie intensive associée à une greffe de cellules souches. Ceci établit les cellules CAR T comme une option potentiellement curative pour les lymphomes récurrents/réfractaires, changeant ainsi le paradigme du traitement.

Kathryn M. Cappell & James N. Kochenderfer

Thérapies à base de cellules CAR T approuvées par la FDA. Au total, six produits CAR (chimeric antigen receptor) sont actuellement disponibles dans le commerce, dont quatre pour les patients atteints de lymphomes à cellules B, deux pour les patients atteints de leucémie lymphoblastique aiguë à cellules B (B-ALL) et deux pour les patients atteints de myélome multiple (MM). Tous les produits approuvés ont une construction CAR de deuxième génération, composée d'un domaine de liaison à l'antigène, d'une région charnière, d'une région transmembranaire, d'un domaine de co-stimulation et d'un domaine d'activation des cellules T. Tous les CARs ciblant le CD19 contiennent un domaine de liaison à l'antigène. Tous les CAR ciblant le CD19 contiennent le même domaine de liaison à l'antigène, qui est un fragment variable à chaîne unique dérivé de l'anticorps monoclonal FMC63 de la souris. Axicabtagene ciloleucel et brexucabtagene autoleucel utilisent le même CAR mais diffèrent dans leur processus de fabrication, la production de brexucabtagene autoleucel comprenant une étape supplémentaire destinée à éliminer les cellules malignes du produit de leucaphérèse. Tisagenlecleucel diffère de ces produits en ce qu'il contient des domaines charnières et transmembranaires différents et comprend un domaine 4-1BB au lieu d'un domaine CD28 pour la co-stimulation. Lisocabtagene maraleucel est délivré à une composition définie de cellules T CD4+:CD8+. Le gène CAR pour axicabtagene ciloleucel et brexucabtagene autoleucel est délivré à l'aide d'un gammaretrovirus, tandis que ceux pour tisagenlecleucel et lisocabtagene maraleucel sont délivrés à l'aide de lentivirus. Idecabtagene vicleucel comprend un fragment variable à chaîne unique 11D5-3 de souris ciblant l'antigène de maturation des cellules B (BCMA). Ciltacabtagene autoleucel possède un domaine de liaison composé de deux domaines variables à chaîne lourde (VHH) de camélidés qui ciblent l'antigène BCMA. Dans les deux produits, le gène CAR est délivré à l'aide d'un lentivirus. FL, lymphome folliculaire ; HSCT, transplantation de cellules souches hématopoïétiques ; LBCL, lymphome à grandes cellules B ; MCL, lymphome à cellules du manteau ; R/R, rechute et/ou réfractaire.

En revanche, si la leucémie lymphoblastique aiguë (LLA) et le myélome multiple ont obtenu des taux de réponse très élevés grâce aux cellules CAR T, ils ont été moins nombreux à obtenir des rémissions durables sans transplantation consolidée de cellules souches ou sans thérapies supplémentaires. Cela suggère que les cellules CAR T seules pourraient ne pas permettre de guérir ces cancers aussi souvent. Les différences nuancées dans l'efficacité à long terme soulignent à quel point l'impact de la thérapie CAR T peut varier en fonction des caractéristiques de la tumeur.

L'analyse des facteurs prédictifs confirme que des réponses initiales plus profondes - mesurées par le degré de rétrécissement de la tumeur ou le test moléculaire de la maladie résiduelle minimale - étaient le plus fortement liées à des rémissions prolongées pour tous les cancers traités. Une charge de morbidité plus faible avant le traitement est également corrélée à une meilleure durabilité. Il est encourageant de constater que certains patients atteints de myélome ont obtenu des rémissions de plusieurs années grâce aux cellules CAR T ciblant le BCMA, ce qui est prometteur pour cette application également.

En termes de sécurité, si les risques de toxicité aiguë comme le syndrome de libération des cytokines et la neurotoxicité sont bien connus, l'étude révèle que les effets indésirables tardifs sont généralement moins fréquents que lors du traitement initial. Une baisse persistante mais gérable de la numération sanguine s'est produite dans 15 à 20 % des cas, en fonction des thérapies antérieures. La réactivation d'infections virales après le traitement semble également peu fréquente au-delà d'un mois après la perfusion.

L'aplasie des lymphocytes B induite par les thérapies ciblant le CD19 est peut-être le problème à long terme le plus répandu et le plus difficile à résoudre. Jusqu'à 38 % des survivants d'un lymphome ont montré une déplétion continue des cellules B normales des années plus tard, ce qui a nécessité le remplacement des immunoglobulines à vie. En outre, des tumeurs malignes secondaires sont apparues chez 15 % des patients traités, ce qui s'apparente aux risques attendus liés à la chimiothérapie plutôt qu'à un signal d'alarme concernant les problèmes de thérapie génique liés à l'intégration du vecteur viral.

Compte tenu de ces éléments, l'étude présente des stratégies de recherche active portant sur différents aspects du processus de traitement, dans le but de tirer parti des succès de la thérapie CAR T tout en minimisant les problèmes. Le double ciblage d'antigènes tumoraux distincts vise à empêcher l'échappement à l'antigène qui sous-tend parfois la rechute. Les modèles CAR entièrement humains peuvent améliorer la persistance en évitant les réponses immunitaires anti-non humaines. L'optimisation des régimes de déplétion lymphatique et des traitements plus précoces vise à maximiser l'expansion des cellules T CAR. L'administration conjointe d'agents tels que les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires peut favoriser la persistance dans les micro-environnements tumoraux immunosuppresseurs.

Dans l'ensemble, l'étude souligne le potentiel de la thérapie CAR T à révolutionner certains cancers du sang difficiles à traiter. Toutefois, pour concrétiser pleinement cette vision, il faudra continuer à innover dans tous les aspects du traitement, qu'il s'agisse d'optimiser la sélection des patients ou d'améliorer l'efficacité et la durabilité des cellules CAR T. En s'affinant encore, cette thérapie cellulaire personnalisée pourrait un jour offrir un espoir de guérison à de nombreux autres patients atteints de cancer dans le monde.