CAR T 细胞的前景：癌症免疫疗法的进展与挑战

CAR T 细胞疗法在治愈一些用尽标准治疗方案的晚期血癌患者方面显示出巨大的潜力。这种个性化的免疫疗法通过改造患者自身的免疫 T 细胞来靶向特定的癌症抗原，从而利用人体的天然防御功能来寻找并消灭肿瘤细胞。自首次临床试验开始以来，十多年的长期跟踪数据已经证实 CAR T 细胞能够诱导某些患者获得持久缓解。然而，这种疗法也面临着挑战，因为并非所有接受治疗的癌症都有同样好的反应，而且毒性仍然是一个令人担忧的问题。正在进行的研究旨在优化 CAR T 细胞治疗的各个方面，以在更大范围内改善疗效。

美国国家癌症研究所的 Kathryn Cappell 博士和 James Kochenderfer 博士在他们的综合综述中分析了数百名 B 细胞淋巴瘤、白血病和多发性骨髓瘤患者的长期数据，这些患者在临床研究中接受了经批准的 CD19 或 BCMA 靶向 CAR T 细胞疗法。大多数适应症的总体反应率超过 70%，许多试验的完全缓解率超过 50%。最重要的是，在所有接受治疗的癌症患者中，有些患者的缓解持续了数年或更长时间，而无需接受额外治疗。

值得注意的是，对于B细胞淋巴瘤，治疗后十年的随访表明，部分患者很可能仅靠CAR T细胞就能治愈。大B细胞淋巴瘤的缓解期甚至可与强化化疗加干细胞移植的疗效相媲美，甚至超过后者。这确立了CAR T细胞对复发/难治性淋巴瘤的潜在治疗作用，改变了治疗模式。

凯瑟琳-M.-卡佩尔和詹姆斯-N.-科亨德弗

美国食品和药物管理局批准的 CAR T 细胞疗法。目前市场上共有六种嵌合抗原受体（CAR）产品，其中四种用于治疗 B 细胞淋巴瘤患者，两种用于治疗 B 细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）患者，两种用于治疗多发性骨髓瘤（MM）患者。所有获批产品都有第二代 CAR 结构，包括抗原结合域、铰链区、跨膜区、共刺激域和 T 细胞激活域。所有以 CD19 为靶点的 CAR 都含有相同的抗原结合结构域，即来自小鼠 FMC63 单克隆抗体的单链可变片段。Axicabtagene ciloleucel和brexucabtagene autoleucel使用相同的CAR，但生产工艺不同，其中brexucabtagene autoleucel的生产包括一个额外步骤，旨在去除白血球生成物中的恶性细胞。Tisagenlecleucel 与这些产品的不同之处在于，它含有不同的铰链和跨膜结构域，并包含一个 4-1BB 结构域，而不是用于协同刺激的 CD28 结构域。Lisocabtagene maraleucel 可按规定的 CD4+:CD8+ T 细胞组成递送。axicabtagene ciloleucel 和 brexucabtagene autoleucel 的 CAR 基因使用伽马逆转录病毒递送，而 tisagenlecleucel 和 lisocabtagene maraleucel 的 CAR 基因则使用慢病毒递送。Idecabtagene vicleucel 包括一个针对 B 细胞成熟抗原（BCMA）的小鼠 11D5-3 单链可变片段。Ciltacabtagene autoleucel的结合域由两个相连的驼科重链可变（VHH）抗原结合域组成，靶向BCMA。在这两种产品中，CAR 基因都是通过慢病毒递送的。FL，滤泡性淋巴瘤；HSCT，造血干细胞移植；LBCL，大B细胞淋巴瘤；MCL，套细胞淋巴瘤；R/R，复发和/或难治性。

相比之下，虽然急性淋巴细胞白血病（ALL）和多发性骨髓瘤对CAR T细胞的反应率非常高，但在不进行巩固性干细胞移植或采用其他疗法的情况下，获得持久缓解的患者较少。这表明，单靠CAR T细胞可能无法经常治愈这些癌症。长期疗效的细微差别凸显了CAR T细胞疗法的影响因肿瘤特征而异。

通过分析预测因素，综述证实，在所有接受过治疗的癌症中，较深的初始反应--通过肿瘤缩小程度或分子最小残留病检测来衡量--与缓解期延长的关系最为密切。治疗前较低的疾病负担也与较好的持久性相关。令人鼓舞的是，一些骨髓瘤患者通过BCMA靶向CAR T细胞获得了长达数年的缓解，这也显示了这一应用的前景。

在安全性方面，虽然细胞因子释放综合征和神经毒性等急性毒性风险是众所周知的，但综述发现，晚期不良事件一般比初始治疗期间少见。15%-20%的病例会出现持续但可控的低血细胞计数，这取决于之前的疗法。治疗后病毒感染复发的情况在输注后一个月后似乎也不常见。

最普遍和最具挑战性的长期问题可能是 CD19 靶向疗法引起的 B 细胞再生不良。高达 38% 的淋巴瘤幸存者在数年后显示正常 B 细胞持续耗竭，需要终身补充免疫球蛋白。此外，15% 接受治疗的患者出现了继发性恶性肿瘤--这与预期的化疗相关风险类似，而不是病毒载体整合引起的基因治疗风险。

鉴于这些见解，综述概述了针对治疗过程不同方面的积极研究策略，旨在巩固 CAR T 细胞疗法的成功，同时尽量减少问题。对不同肿瘤抗原的双重靶向旨在防止有时导致复发的抗原逃逸。全人源 CAR 设计可以通过逃避抗非人类免疫反应来提高持久性。优化淋巴清除疗法和提前治疗时间点旨在最大限度地扩大 CAR T 细胞的扩增。联合使用免疫检查点抑制剂等药物可能有助于持续对抗免疫抑制性肿瘤微环境。

总之，综述强调了 CAR T 细胞疗法彻底改变某些难以治疗的血癌的潜力。然而，要完全实现这一愿景，还需要在治疗的各个方面不断创新--从优化患者选择到提高 CAR T 细胞的效力和耐久性。随着进一步完善，这种个性化细胞疗法有朝一日可能会为全球更多癌症患者带来治愈的希望。