Das Versprechen von CAR-T-Zellen: Fortschritte und Herausforderungen in der Krebsimmuntherapie

Die CAR-T-Zelltherapie hat ein bemerkenswertes Potenzial gezeigt, einige Patienten mit fortgeschrittenem Blutkrebs zu heilen, bei denen die Standardbehandlungsmöglichkeiten ausgeschöpft sind. Diese personalisierte Form der Immuntherapie macht sich die natürlichen Abwehrkräfte des Körpers zunutze, um Tumorzellen aufzuspüren und zu zerstören, indem die eigenen T-Zellen des Patienten so verändert werden, dass sie gegen bestimmte Krebsantigene gerichtet sind. Mehr als ein Jahrzehnt nach Beginn der ersten klinischen Studien haben langfristige Nachbeobachtungsdaten die Fähigkeit der CAR-T-Zellen bestätigt, bei bestimmten Patienten dauerhafte Remissionen zu erzielen. Die Therapie steht jedoch auch vor Herausforderungen, da nicht alle behandelten Krebsarten gleich gut ansprechen und die Toxizität weiterhin ein Problem darstellt. Laufende Forschungsarbeiten zielen darauf ab, verschiedene Aspekte der CAR-T-Zell-Behandlung zu optimieren, um die Ergebnisse auf breiterer Basis zu verbessern.

In ihrem umfassenden Bericht analysieren Dr. Kathryn Cappell und James Kochenderfer vom National Cancer Institute die Langzeitdaten von Hunderten von Patienten mit B-Zell-Lymphomen, Leukämien und multiplem Myelom, die in klinischen Studien zugelassene CD19- oder BCMA-gerichtete CAR-T-Zell-Therapien erhielten. Die Gesamtansprechraten lagen bei den meisten Indikationen bei über 70 %, wobei die Komplettremissionen in vielen Studien bei über 50 % lagen. Entscheidend ist, dass bei einigen Patienten aus allen behandelten Krebsarten Remissionen auftraten, die mehrere Jahre oder länger ohne zusätzliche Therapie anhielten.

Insbesondere bei B-Zell-Lymphomen zeigte die Nachbeobachtung bis zu einem Jahrzehnt nach der Behandlung, dass ein Teil der Patienten wahrscheinlich allein durch CAR-T-Zellen geheilt werden konnte. Die Dauer der Remission bei großzelligen B-Zell-Lymphomen erreichte oder übertraf sogar die Ergebnisse einer intensiven Chemotherapie plus Stammzelltransplantation. Dies macht CAR-T-Zellen zu einer potenziell kurativen Option für rezidivierte/refraktäre Lymphome und verändert das Behandlungsparadigma.

Kathryn M. Cappell & James N. Kochenderfer

FDA-zugelassene CAR-T-Zell-Therapien. Insgesamt sind derzeit sechs chimäre Antigenrezeptor (CAR)-Produkte im Handel erhältlich, darunter vier für Patienten mit B-Zell-Lymphomen, zwei für Patienten mit akuter B-Zell-Lymphoblastenleukämie (B-ALL) und zwei für Patienten mit multiplem Myelom (MM). Alle zugelassenen Produkte haben ein CAR-Konstrukt der zweiten Generation, das aus einer Antigenbindungsdomäne, einer Scharnierregion, einer Transmembranregion, einer co-stimulatorischen Domäne und einer T-Zell-Aktivierungsdomäne besteht. Alle gegen CD19 gerichteten CARs enthalten dieselbe Antigenbindungsdomäne, nämlich ein einkettiges variables Fragment, das von dem monoklonalen Maus-Antikörper FMC63 abgeleitet ist. Axicabtagene ciloleucel und brexucabtagene autoleucel verwenden dasselbe CAR, unterscheiden sich aber in ihren Herstellungsverfahren, wobei die Produktion von brexucabtagene autoleucel einen zusätzlichen Schritt zur Entfernung bösartiger Zellen aus dem Leukaphereseprodukt umfasst. Tisagenlecleucel unterscheidet sich von diesen Produkten dadurch, dass es andere Scharnier- und Transmembrandomänen enthält und eine 4-1BB-Domäne anstelle einer CD28-Domäne zur Co-Stimulation aufweist. Lisocabtagene Maraleucel wird in einer definierten CD4+:CD8+ T-Zell-Zusammensetzung abgegeben. Das CAR-Gen für axicabtagene ciloleucel und brexucabtagene autoleucel wird mit einem Gammaretrovirus übertragen, während die Gene für tisagenlecleucel und lisocabtagene maraleucel mit Lentiviren übertragen werden. Idecabtagene Vicleucel enthält ein variables Einzelkettenfragment der Maus 11D5-3, das auf das B-Zell-Reifungsantigen (BCMA) abzielt. Ciltacabtagene autoleucel hat eine Bindungsdomäne, die aus zwei miteinander verbundenen, nur aus Kameliden bestehenden, schwerkettigen variablen (VHH) Antigen-Bindungsdomänen besteht und auf BCMA abzielt. Bei beiden Produkten wird das CAR-Gen mithilfe eines Lentivirus übertragen. FL, follikuläres Lymphom; HSCT, hämatopoetische Stammzelltransplantation; LBCL, großes B-Zell-Lymphom; MCL, Mantelzell-Lymphom; R/R, rezidiviert und/oder refraktär.

Bei der akuten lymphatischen Leukämie (ALL) und dem multiplen Myelom hingegen wurden zwar sehr hohe Ansprechraten mit CAR-T-Zellen erzielt, aber nur wenige erreichten dauerhafte Remissionen ohne konsolidierende Stammzelltransplantation oder zusätzliche Therapien. Dies deutet darauf hin, dass CAR-T-Zellen allein bei diesen Krebsarten nicht so häufig eine Heilung bewirken können. Die nuancierten Unterschiede in der langfristigen Wirksamkeit unterstreichen, dass die Wirkung der CAR-T-Zelltherapie je nach Tumormerkmalen variieren kann.

Die Analyse der prädiktiven Faktoren bestätigt, dass ein tieferes Ansprechen - gemessen am Grad der Tumorschrumpfung oder an der molekularen minimalen Resterkrankung - bei allen behandelten Krebsarten am stärksten mit verlängerten Remissionen verbunden war. Eine geringere Krankheitslast vor der Behandlung korrelierte ebenfalls mit einer besseren Dauerhaftigkeit. Ermutigend ist, dass einige Patienten mit Myelom durch BCMA-gerichtete CAR-T-Zellen jahrelange Remissionen erzielten, was auch für diese Anwendung vielversprechend ist.

Was die Sicherheit anbelangt, so sind akute Toxizitätsrisiken wie das Zytokinfreisetzungssyndrom und Neurotoxizität zwar bekannt, späte unerwünschte Ereignisse traten jedoch im Allgemeinen weniger häufig auf als bei der Erstbehandlung. Anhaltende, aber beherrschbare niedrige Blutwerte traten in 15-20 % der Fälle auf, abhängig von früheren Therapien. Auch eine Reaktivierung von Virusinfektionen nach der Therapie schien nach einem Monat nur noch selten aufzutreten.

Das vielleicht am weitesten verbreitete und schwierigste langfristige Problem war die durch CD19-gerichtete Therapien ausgelöste B-Zell-Aplasie. Bis zu 38 % der Lymphomüberlebenden wiesen noch Jahre später eine anhaltende Depletion normaler B-Zellen auf, die eine lebenslange Immunglobulinsubstitution erforderlich machte. Darüber hinaus traten bei 15 % der behandelten Patienten sekundäre Malignome auf - ähnlich den zu erwartenden Risiken im Zusammenhang mit der Chemotherapie und nicht so sehr ein Grund zur Sorge, dass die Gentherapie durch die Integration des viralen Vektors beeinträchtigt wird.

Ausgehend von diesen Erkenntnissen werden in der Übersicht aktive Forschungsstrategien vorgestellt, die sich mit verschiedenen Aspekten des Behandlungsprozesses befassen und darauf abzielen, auf den Erfolgen der CAR-T-Zell-Therapie aufzubauen und gleichzeitig die Probleme zu minimieren. Durch die doppelte Ausrichtung auf verschiedene Tumorantigene soll die Antigenflucht verhindert werden, die manchmal einem Rückfall zugrunde liegt. Vollständig humane CAR-Designs können die Persistenz verbessern, indem sie nicht-menschliche Immunreaktionen umgehen. Die Optimierung von Lymphodepletionsschemata und frühere Behandlungszeitpunkte zielen darauf ab, die Expansion von CAR-T-Zellen zu maximieren. Die gleichzeitige Verabreichung von Wirkstoffen wie Immun-Checkpoint-Inhibitoren kann die Persistenz gegen immunsuppressive Tumormikroumgebungen fördern.

Insgesamt unterstreicht der Bericht das Potenzial der CAR-T-Zelltherapie, bestimmte schwer zu behandelnde Blutkrebsarten zu revolutionieren. Um diese Vision vollständig zu verwirklichen, sind jedoch kontinuierliche Innovationen in allen Bereichen der Behandlung erforderlich - von der Optimierung der Patientenauswahl bis zur Verbesserung der Wirksamkeit und Haltbarkeit der CAR-T-Zellen. Bei weiterer Verfeinerung könnte diese personalisierte Zelltherapie eines Tages vielen weiteren Krebspatienten weltweit Hoffnung auf Heilung geben.