सीएआर टी-कोशिकाओं का वादा: कैंसर इम्यूनोथेरेपी में प्रगति और चुनौतियां

सीएआर टी-सेल थेरेपी ने उन्नत रक्त कैंसर वाले कुछ रोगियों को ठीक करने की उल्लेखनीय क्षमता दिखाई है, जिन्होंने मानक उपचार विकल्पों को समाप्त कर दिया है। रोगी की अपनी प्रतिरक्षा टी-कोशिकाओं को विशिष्ट कैंसर प्रतिजनों को लक्षित करने के लिए इंजीनियर करके, इम्यूनोथेरेपी का यह व्यक्तिगत रूप ट्यूमर कोशिकाओं की तलाश करने और उन्हें नष्ट करने के लिए शरीर की प्राकृतिक सुरक्षा का उपयोग करता है। पहले नैदानिक परीक्षणों के शुरू होने के एक दशक से अधिक समय बाद, दीर्घकालिक अनुवर्ती डेटा ने कुछ रोगियों में टिकाऊ छूट को प्रेरित करने की सीएआर टी-कोशिकाओं की क्षमता की पुष्टि की है। हालाँकि, इस थेरेपी में चुनौतियाँ भी हैं, क्योंकि सभी उपचारित कैंसर समान रूप से अच्छी तरह से प्रतिक्रिया नहीं करते हैं और विषाक्तता एक चिंता का विषय बनी हुई है। चल रहे शोध का उद्देश्य व्यापक पैमाने पर परिणामों को बेहतर बनाने के लिए सीएआर टी-सेल उपचार के विभिन्न पहलुओं को अनुकूलित करना है।

अपनी विस्तृत समीक्षा में, नेशनल कैंसर इंस्टीट्यूट के डॉ. कैथरीन कैपेल और जेम्स कोचेंडरफर ने बी-सेल लिम्फोमा, ल्यूकेमिया और मल्टीपल मायलोमा के सैकड़ों रोगियों के दीर्घकालिक डेटा का विश्लेषण किया, जिन्हें नैदानिक अध्ययनों में अनुमोदित सीडी19- या बीसीएमए-लक्षित सीएआर टी-सेल थेरेपी प्राप्त हुई थी। अधिकांश संकेतों के लिए कुल प्रतिक्रिया दर 70% से अधिक थी, कई परीक्षणों में 50% से अधिक पूर्ण छूट के साथ। महत्वपूर्ण बात यह है कि सभी उपचारित कैंसरों में से कुछ रोगियों ने अतिरिक्त उपचार के बिना कई वर्षों या उससे अधिक समय तक छूट का अनुभव किया।

विशेष रूप से बी-सेल लिम्फोमा के लिए, उपचार के एक दशक बाद तक फॉलो-अप से पता चला कि रोगियों का एक हिस्सा अकेले सीएआर टी-कोशिकाओं द्वारा ठीक हो गया था। बड़े बी-सेल लिम्फोमा में छूट की अवधि गहन कीमोथेरेपी और स्टेम सेल प्रत्यारोपण के परिणामों से भी अधिक थी या उससे भी अधिक थी। यह सीएआर टी-कोशिकाओं को रिलैप्स/रिफ्रैक्टरी लिम्फोमा के लिए संभावित उपचारात्मक विकल्प के रूप में स्थापित करता है, जिससे उपचार प्रतिमान बदल जाता है।

कैथरीन एम. कैपेल और जेम्स एन. कोचेंडरफ़र

FDA-स्वीकृत CAR T सेल थेरेपी। कुल छह काइमेरिक एंटीजन रिसेप्टर (CAR) उत्पाद वर्तमान में व्यावसायिक रूप से उपलब्ध हैं, जिनमें B सेल लिम्फोमा वाले रोगियों के लिए चार, B सेल एक्यूट लिम्फोब्लास्टिक ल्यूकेमिया (B-ALL) वाले रोगियों के लिए दो और मल्टीपल मायलोमा (MM) वाले रोगियों के लिए दो उत्पाद शामिल हैं। सभी स्वीकृत उत्पादों में दूसरी पीढ़ी का CAR निर्माण होता है, जिसमें एक एंटीजनबाइंडिंग डोमेन, एक हिंज क्षेत्र, एक ट्रांसमेम्ब्रेन क्षेत्र, एक सह-उत्तेजक डोमेन और एक T सेल सक्रियण डोमेन शामिल होता है। सभी CD19-लक्षित CAR में एक ही एंटीजन-बाइंडिंग डोमेन होता है, जो माउस FMC63 मोनोक्लोनल एंटीबॉडी से प्राप्त एक सिंगल-चेन वैरिएबल टुकड़ा होता है। ऐक्सीकैबटेजेन सिलोलेसेल और ब्रेक्सुकैबटेजेन ऑटोलेसेल एक ही CAR का उपयोग करते हैं, लेकिन उनकी निर्माण प्रक्रिया में अंतर होता है, ब्रेक्सुकैबटेजेन ऑटोलेसेल के उत्पादन में ल्यूकेफेरेसिस उत्पाद से घातक कोशिकाओं को हटाने के लिए डिज़ाइन किया गया एक अतिरिक्त चरण शामिल होता है। टिसाजेनलेक्ल्यूसेल इन उत्पादों से इस मायने में अलग है कि इसमें अलग-अलग हिंज और ट्रांसमेम्ब्रेन डोमेन होते हैं और इसमें सह-उत्तेजना के लिए CD28 डोमेन के बजाय 4-1BB डोमेन शामिल होता है। लिसोकैबटेजेन मारलेसेल को एक परिभाषित CD4+:CD8+ T सेल संरचना में वितरित किया जाता है। ऐक्सिकैबटेजेन सिलोलेसेल और ब्रेक्सुकैबटेजेन ऑटोलेसेल के लिए CAR जीन को गैमरेट्रोवायरस का उपयोग करके वितरित किया जाता है, जबकि टिसाजेनलेक्ल्यूसेल और लिसोकैबटेजेन मारलेसेल के लिए लेंटिवायरस का उपयोग करके वितरित किया जाता है। आइडेकैबटेजेन विक्लेसेल में बी सेल परिपक्वता एंटीजन (BCMA) को लक्षित करने वाला एक माउस 11D5-3 सिंगल-चेन वैरिएबल टुकड़ा शामिल है। सिल्टाकैबटेजेन ऑटोलेसेल में एक बाइंडिंग डोमेन होता है जिसमें BCMA को लक्षित करने वाले दो लिंक्ड कैमलिड हेवी-चेनऑनली वैरिएबल (VHH) एंटीजन-बाइंडिंग डोमेन होते हैं। दोनों उत्पादों में, CAR जीन को लेंटिवायरस का उपयोग करके वितरित किया जाता है। एफएल, फॉलिक्युलर लिंफोमा; एचएससीटी, हेमेटोपोइटिक स्टेम सेल प्रत्यारोपण; एलबीसीएल, बड़ी बी सेल लिंफोमा; एमसीएल, मेंटल सेल लिंफोमा; आर/आर, पुनरावर्ती और/या दुर्दम्य।

इसके विपरीत, जबकि तीव्र लिम्फोब्लास्टिक ल्यूकेमिया (ALL) और मल्टीपल मायलोमा में CAR T-कोशिकाओं से बहुत अधिक प्रतिक्रिया दर देखी गई, कम लोगों ने समेकित स्टेम सेल प्रत्यारोपण या अतिरिक्त उपचारों के बिना टिकाऊ छूट प्राप्त की। इससे पता चलता है कि अकेले CAR T-कोशिकाएँ अक्सर इन कैंसरों का इलाज नहीं कर सकती हैं। दीर्घकालिक प्रभावकारिता में सूक्ष्म अंतर इस बात को रेखांकित करते हैं कि ट्यूमर की विशेषताओं के आधार पर CAR T-कोशिका चिकित्सा का प्रभाव कैसे भिन्न हो सकता है।

पूर्वानुमान कारकों का विश्लेषण करते हुए, समीक्षा पुष्टि करती है कि ट्यूमर सिकुड़न की डिग्री या आणविक न्यूनतम अवशिष्ट रोग परीक्षण द्वारा मापी गई गहरी प्रारंभिक प्रतिक्रियाएँ सभी उपचारित कैंसरों में लंबे समय तक छूट से सबसे अधिक मजबूती से जुड़ी हुई थीं। उपचार से पहले कम बीमारी का बोझ भी बेहतर स्थायित्व के साथ सहसंबद्ध था। उत्साहजनक रूप से, मायलोमा के कुछ रोगियों ने BCMA-लक्षित CAR T-कोशिकाओं से वर्षों तक छूट प्राप्त की, जो इस अनुप्रयोग के लिए भी आशाजनक है।

सुरक्षा के संदर्भ में, जबकि साइटोकाइन रिलीज सिंड्रोम और न्यूरोटॉक्सिसिटी जैसे तीव्र विषाक्तता जोखिम सर्वविदित हैं, समीक्षा में पाया गया कि देर से होने वाली प्रतिकूल घटनाएं आम तौर पर प्रारंभिक उपचार के दौरान की तुलना में कम आम थीं। पिछले उपचारों के आधार पर 15-20% मामलों में लगातार लेकिन प्रबंधनीय कम रक्त गणना हुई। उपचार के बाद वायरल संक्रमण का पुनः सक्रिय होना भी जलसेक के एक महीने बाद असामान्य दिखाई दिया।

शायद सबसे प्रचलित और चुनौतीपूर्ण दीर्घकालिक समस्या CD19-लक्षित उपचारों द्वारा प्रेरित बी-सेल अप्लासिया थी। लिम्फोमा से बचे 38% लोगों में वर्षों बाद सामान्य बी-कोशिकाओं की निरंतर कमी देखी गई, जिसके कारण आजीवन इम्युनोग्लोबुलिन प्रतिस्थापन की आवश्यकता हुई। इसके अलावा, उपचारित रोगियों में से 15% में द्वितीयक घातकताएँ उभरीं - जो कि वायरल वेक्टर एकीकरण से जीन थेरेपी संबंधी चिंताओं के लिए लाल झंडे के बजाय अपेक्षित कीमोथेरेपी-संबंधी जोखिमों के समान है।

इन अंतर्दृष्टियों को देखते हुए, समीक्षा उपचार प्रक्रिया के विभिन्न पहलुओं को संबोधित करने वाली सक्रिय शोध रणनीतियों की रूपरेखा प्रस्तुत करती है, जिसका उद्देश्य मुद्दों को कम करते हुए CAR T-कोशिका चिकित्सा की सफलताओं पर निर्माण करना है। अलग-अलग ट्यूमर एंटीजन का दोहरा लक्ष्यीकरण एंटीजन से बचने को रोकने का प्रयास करता है जो कभी-कभी रिलैप्स का आधार बनता है। पूरी तरह से मानव CAR डिज़ाइन गैर-मानव प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं से बचकर दृढ़ता में सुधार कर सकते हैं। लिम्फोडेप्लेटिंग रेजिमेंस और पहले उपचार समय बिंदुओं को अनुकूलित करने का लक्ष्य CAR T-कोशिका विस्तार को अधिकतम करना है। प्रतिरक्षा जांच अवरोधकों जैसे सह-प्रशासित एजेंट प्रतिरक्षा दमनकारी ट्यूमर माइक्रोएनवायरमेंट के खिलाफ दृढ़ता में सहायता कर सकते हैं।

कुल मिलाकर, समीक्षा कुछ कठिन-से-इलाज रक्त कैंसरों में क्रांतिकारी बदलाव लाने के लिए CAR T-कोशिका थेरेपी की क्षमता को रेखांकित करती है। फिर भी इस दृष्टि को पूरी तरह से साकार करने के लिए उपचार के सभी पहलुओं में निरंतर नवाचार की आवश्यकता होगी - रोगी चयन को अनुकूलित करने से लेकर CAR T-कोशिका की क्षमता और स्थायित्व को बढ़ाने तक। आगे के परिशोधन के साथ, यह व्यक्तिगत सेल थेरेपी एक दिन दुनिया भर में कई और कैंसर रोगियों के इलाज की उम्मीद दे सकती है।