Ein neuer Zweck für eine alte Droge

Weltweit leiden Millionen von Menschen an Hörverlust, sei es durch Lärmbelastung, bestimmte Chemotherapie-Medikamente oder die natürlichen Auswirkungen des Alterns. Derzeit gibt es nur ein von der FDA zugelassenes Medikament zur Vorbeugung einer bestimmten Art von Hörverlust bei Kindern, die sich einer Krebsbehandlung unterziehen. Forscher der Creighton University haben möglicherweise eine neue Anwendung für ein bereits vorhandenes Medikament entdeckt, das noch viel mehr Menschen mit dem Risiko eines Hörverlusts helfen könnte.

Oseltamivir, besser bekannt unter seinem Markennamen Tamiflu, wurde 1999 als antivirales Medikament zur Behandlung und Vorbeugung der Grippe zugelassen. Als Proteaseinhibitor blockiert Tamiflu das Enzym Neuraminidase, das Influenzaviren zur Verbreitung der Infektion benötigen. In über zwei Jahrzehnten breiter Anwendung hat sich Tamiflu als allgemein sicher und gut verträglich erwiesen. Da es oral verabreicht wird, ist es auch leicht zu verabreichen.

Aufgrund dieser Eigenschaften ist Tamiflu ein attraktiver Kandidat für das "Drug Repurposing", d. h. für die Untersuchung, ob ein bestehendes, für eine bestimmte Indikation zugelassenes Medikament auch für die Behandlung einer anderen Erkrankung geeignet ist. Im Vergleich zur Entwicklung eines neuen Medikaments von Grund auf hat die Umwidmung mehrere Vorteile in Bezug auf Risiko, Kosten und schnellen Zugang zum Patienten. Die Creighton-Forscher beschlossen, von der FDA zugelassene Medikamente auf potenziell otoprotektive Eigenschaften zu untersuchen, um durch Chemotherapie oder Lärmbelastung verursachten Hörverlust zu verhindern.

In Labor- und Mausstudien zeichnete sich Tamiflu dadurch aus, dass es den Zelltod und die Beeinträchtigung des Hörvermögens durch das Chemotherapeutikum Cisplatin drastisch reduzierte. Weitere Tests ergaben, dass Tamiflu die Haarzellen in der Cochlea, die für das Hören entscheidenden Sinnesrezeptoren, sowohl vor Cisplatin als auch vor übermäßigem Lärm schützen kann. Orale Dosen von nur 10 mg/kg zweimal täglich verringerten die Verschiebung der Hörschwelle und den Zellverlust bei Mäusen erheblich. Vielleicht am überraschendsten ist, dass Tamiflu auch dann noch zu wirken scheint, wenn es bis zu einem Tag nach der Hörschädigung verabreicht wird.

Wie könnte ein Grippemittel das Gehör schützen? Die Forscher untersuchten, ob Tamiflu bei Säugetieren das Gegenstück zu den Neuraminidase-Enzymen der Grippeviren hemmt. Andere Neuraminidase-Hemmer konnten die Wirkung von Tamiflu jedoch nicht wiederholen, was darauf hindeutet, dass ein neuer Mechanismus im Spiel sein muss. Die Computermodellierung sagte voraus, dass Tamiflu mit Proteinen des ERK/MAPK-Zellsignalwegs interagieren könnte, der im Innenohr sowohl bei Cisplatin-Toxizität als auch bei Lärmbelastung aktiviert wird. Experimente bestätigten, dass Tamiflu die durch Cisplatin ausgelöste ERK-Phosphorylierung reduziert.

Tamiflu kann auch Entzündungen eindämmen, die mit Hörschäden verbunden sind. Bei lärmexponierten Mäusen verringerte das Medikament das Eindringen von Immunzellen in die empfindlichen Innenohrstrukturen. Laufende Arbeiten zielen darauf ab, die molekulare Wirkungsweise von Tamiflu weiter aufzuklären, während Sicherheitstests eine mögliche Beeinträchtigung der krebsbekämpfenden Wirkung von Cisplatin untersuchen. Wenn die Ergebnisse positiv ausfallen, könnte in klinischen Versuchen das Potenzial von Tamiflu zur Vorbeugung von chemotherapie- oder lärminduziertem Hörverlust bei Menschen untersucht werden.

Die Tatsache, dass ein bereits zugelassenes Grippemittel auch bei Hörproblemen helfen könnte, ist eine Überraschung. Aber die Entdeckung unbeabsichtigter therapeutischer Vorteile ist ein wiederkehrendes Thema bei medizinischen Innovationen. Das vielleicht bekannteste Beispiel ist Sildenafil, das in den 1990er Jahren ursprünglich zur Behandlung von Angina entwickelt wurde. Während der klinischen Erprobung beobachteten die Ärzte, dass bei einigen männlichen Studienteilnehmern - wie soll man sagen - unerwartete Nebenwirkungen auftraten. Dies führte dazu, dass Sildenafil als Blockbuster zugelassen und als Viagra gegen erektile Dysfunktion vermarktet wurde.

Generell hat sich der Prozess der Arzneimittelentwicklung in der Vergangenheit auf einzelne Proteine oder Signalwege konzentriert, die für eine bestimmte Krankheit verantwortlich gemacht werden. Dieser enge Ansatz birgt die Gefahr, dass vielschichtige Erkrankungen mit zahlreichen molekularen Faktoren übersehen werden. Das Repurposing von Arzneimitteln trägt dazu bei, diese Einschränkung zu überwinden, indem es die Wirkungen von Wirkstoffen im gesamten Organismus oder Gewebe agnostisch untersucht, ohne sich auf einen bestimmten biologischen Signalweg zu konzentrieren. Off-Target-Interaktionen sind nicht länger eine Belastung, sondern eine Chance, wie der Gehörschutz von Tamiflu zeigen könnte.

Wenn Tamiflu die klinischen Prüfungen besteht, könnte es die Behandlungsmöglichkeiten für lärm- und chemotherapiebedingten Hörverlust erheblich erweitern. Als leicht erhältliches Generikum ist Tamiflu auch ein vielversprechendes, weltweit erschwingliches Medikament. Dank einer Forschung, die offen genug ist, um auch andere Wirkungen als die des ursprünglichen Grippemittels Tamiflu in Betracht zu ziehen, könnten mehr Patienten von der zweiten Chance dieses Medikaments profitieren. Indem sie über die ursprünglichen Annahmen hinaus denken, können Wissenschaftler häufig neue Anwendungen für bestehende Medikamente entdecken, die sich im Verborgenen halten. Für Menschen, die von Hörschäden bedroht sind, könnte dieser aufgeschlossene Ansatz neue Hoffnung wecken.

Hinweis(e)

1. bioRxiv DOI: 10.1101/2024.05.06.592815

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