Un nouveau but pour un ancien médicament
Des millions de personnes dans le monde souffrent d'une perte auditive, qu'elle soit due à l'exposition au bruit, à certains médicaments de chimiothérapie ou aux effets naturels du vieillissement. Actuellement, il n'existe qu'un seul médicament approuvé par la FDA pour prévenir un type spécifique de perte auditive chez les enfants qui suivent un traitement contre le cancer. Des chercheurs de l'université de Creighton pourraient avoir découvert une nouvelle utilisation d'un médicament existant qui pourrait aider beaucoup plus de personnes exposées au risque de déficience auditive.
L'oseltamivir, plus connu sous le nom de Tamiflu, a été approuvé en 1999 comme médicament antiviral pour le traitement et la prévention de la grippe. En tant qu'inhibiteur de protéase, le Tamiflu bloque l'enzyme neuraminidase dont les virus de la grippe ont besoin pour se propager. Après plus de vingt ans d'utilisation à grande échelle, le Tamiflu s'est avéré généralement sûr et bien toléré. Sa formulation orale signifie également qu'il est facile à administrer.
Ces propriétés font du Tamiflu un candidat intéressant pour la "réaffectation des médicaments", c'est-à-dire pour déterminer si un médicament existant approuvé pour une indication donnée peut également aider à traiter une affection sans rapport avec cette dernière. Par rapport au développement d'un nouveau médicament à partir de zéro, la reconversion présente plusieurs avantages en termes de risque, de coût et de rapidité d'accès pour les patients. Les chercheurs de Creighton ont décidé d'examiner des médicaments approuvés par la FDA pour déterminer s'ils pouvaient avoir des propriétés otoprotectives afin de prévenir la perte d'audition causée par la chimiothérapie ou l'exposition au bruit.
Lors d'études en laboratoire et sur des souris, Tamiflu s'est révélé capable de réduire considérablement la mort cellulaire et les troubles auditifs provoqués par le cisplatine, un médicament chimiothérapeutique. D'autres tests ont révélé que Tamiflu pouvait protéger les cellules ciliées de la cochlée, les récepteurs sensoriels essentiels à l'audition, à la fois contre le cisplatine et le bruit excessif. Des doses orales aussi faibles que 10 mg/kg deux fois par jour ont réduit de manière significative les déplacements du seuil d'audition et la perte de cellules chez les souris. Le plus surprenant est peut-être que le Tamiflu s'est révélé efficace même lorsqu'il était administré jusqu'à un jour après la survenue des lésions auditives.
Comment un médicament antigrippal peut-il protéger l'audition ? Les chercheurs ont examiné si le Tamiflu interférait avec les homologues mammifères des enzymes neuraminidase qu'il cible dans les virus de la grippe. Cependant, d'autres inhibiteurs de la neuraminidase n'ont pas reproduit les effets bénéfiques du Tamiflu, ce qui indique qu'un nouveau mécanisme doit être impliqué. La modélisation informatique a prédit que le Tamiflu pourrait interagir avec des protéines de la voie de signalisation cellulaire ERK/MAPK, qui est activée dans l'oreille interne en cas de toxicité du cisplatine et d'exposition au bruit. Les expériences ont confirmé que Tamiflu réduisait la phosphorylation ERK déclenchée par le cisplatine.
Tamiflu pourrait également freiner l'inflammation liée aux lésions auditives. Chez des souris exposées au bruit, le médicament a réduit l'infiltration de cellules immunitaires dans les structures vulnérables de l'oreille interne. Les travaux en cours visent à élucider davantage le mode d'action moléculaire du Tamiflu, tandis que les tests de sécurité évaluent toute interférence avec les effets anticancéreux du cisplatine. En cas de résultats positifs, des essais cliniques pourraient évaluer le potentiel du Tamiflu à prévenir la perte auditive induite par la chimiothérapie ou le bruit chez l'homme.
Le fait qu'un médicament existant, approuvé pour la grippe, puisse aider les problèmes d'audition est surprenant. Mais la découverte d'avantages thérapeutiques inattendus est un thème récurrent de l'innovation médicale. L'exemple le plus célèbre est peut-être celui du sildénafil, développé à l'origine comme traitement de l'angine de poitrine dans les années 1990. Au cours des essais cliniques, les médecins ont constaté que certains hommes participant aux essais présentaient des effets secondaires - comment dire - inattendus. C'est ainsi que le sildénafil a été approuvé et commercialisé en tant que Viagra pour le traitement de la dysfonction érectile.
Plus généralement, le processus de développement de médicaments s'est historiquement concentré sur le ciblage de protéines ou de voies uniques considérées comme responsables d'une maladie donnée. Cette approche étroite risque de négliger des affections à multiples facettes, auxquelles contribuent de nombreux facteurs moléculaires. La réorientation des médicaments permet de remédier à cette limitation en examinant de manière agnostique les effets des composés sur l'ensemble d'un organisme ou d'un tissu, sans privilégier une voie biologique en particulier. Les interactions hors cible ne sont plus un handicap mais une opportunité, comme le démontre la protection auditive du Tamiflu.
Si le Tamiflu passe la rampe des essais cliniques, il pourrait considérablement élargir les options de traitement de la perte auditive induite par le bruit et la chimiothérapie. En tant que générique facilement disponible, le Tamiflu est également prometteur en tant que traitement abordable dans le monde entier. Davantage de patients pourraient bénéficier du second souffle de ce médicament grâce à une recherche suffisamment ouverte d'esprit pour envisager des effets autres que l'objectif antigrippal initial du Tamiflu. En allant au-delà des hypothèses de départ, les scientifiques peuvent souvent découvrir de nouvelles applications cachées pour des médicaments existants. Pour les personnes susceptibles de souffrir de déficiences auditives, cette approche ouverte pourrait être porteuse d'un nouvel espoir.
Référence(s)
- bioRxiv DOI : 10.1101/2024.05.06.592815
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