Gentherapie zur Umkehrung erblicher Taubheit?

In einer bahnbrechenden klinischen Studie haben Forscher die Sicherheit und Wirksamkeit eines neuartigen gentherapeutischen Ansatzes zur Wiederherstellung des Gehörs bei Kindern nachgewiesen, die mit einer seltenen genetischen Form der Taubheit geboren wurden. Die Ergebnisse, die in Nature Medicine veröffentlicht wurden, geben Hoffnung für Millionen von Menschen weltweit, die an vererbtem Hörverlust leiden.

Schwerhörigkeit ist ein enormes globales Gesundheitsproblem, von dem weltweit über 430 Millionen Menschen betroffen sind, darunter 34 Millionen Kinder. Die Mehrzahl der angeborenen Hörstörungen wird auf genetische Faktoren zurückgeführt, wobei über 100 verschiedene Gene beteiligt sind. Eine dieser Erkrankungen ist die autosomal rezessive Taubheit 9 (DFNB9), die durch Mutationen im OTOF-Gen verursacht wird. DFNB9 führt von Geburt an oder in der frühen Kindheit zu schwerem bis schwerstem Hörverlust und macht die Betroffenen hochgradig schwerhörig.

Herkömmliche Behandlungen wie Cochlea-Implantate können einen gewissen Nutzen bringen, haben aber ihre Grenzen. "Die Wiederherstellung des Hörvermögens auf natürlichem Wege durch Gentherapie ist ein entscheidender Fortschritt, der die Lebensqualität dieser Patienten erheblich verbessern könnte", sagt der leitende Forscher Dr. Yilai Shu von der Fudan-Universität in Shanghai.

In ihrer jüngsten Studie baute das Forscherteam auf seinem früheren Erfolg mit der unilateralen Gentherapie auf, um sich der Herausforderung einer bilateralen Behandlung zu stellen. "Ein funktionierendes Gehör auf beiden Ohren ist von entscheidender Bedeutung", erklärt Co-Autor Dr. Zheng-Yi Chen von der Harvard Medical School. "Es ermöglicht eine bessere Sprachwahrnehmung, Schalllokalisierung und eine bessere Lebensqualität für diese Patienten."

Ein bilateraler Ansatz

Die Forscher nahmen 5 Kinder im Alter von 1-11 Jahren mit bestätigten biallelischen OTOF-Mutationen und hochgradigem, beidseitigem Hörverlust auf. In einem einzigen chirurgischen Eingriff injizierte das Team einen maßgeschneiderten AAV-Vektor, der das funktionale menschliche OTOF-Gen trägt, direkt in das Innenohr beider Cochleae.

"Die Gentherapie für beide Ohren in einem einzigen Eingriff hat wichtige Vorteile", erklärt Dr. Huawei Li, ebenfalls von der Fudan-Universität. "Es vermeidet die Risiken und Herausforderungen, die mit wiederholten Operationen verbunden sind, und hilft, potenzielle Hindernisse wie bereits vorhandene Antikörper zu überwinden, die die Wirksamkeit nachfolgender Behandlungen einschränken können."

Vorrangiges Ziel war es, die Sicherheit dieses bilateralen Ansatzes zu bewerten. Es traten keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse auf, und die 36 beobachteten leichten bis mittelschweren Nebenwirkungen, wie z. B. eine erhöhte Anzahl weißer Blutkörperchen und ein erhöhter Cholesterinspiegel, waren überschaubar. Erfreulicherweise beobachtete das Team auch keine Immunreaktionen, die die Therapie hätten behindern können.

Bemerkenswerte Erholung des Gehörs

Der eigentliche Aufreger war jedoch die Bewertung der Fähigkeit der Therapie, das Gehör wiederherzustellen. Zu Beginn der Behandlung waren alle fünf Kinder hochgradig schwerhörig, mit ABR-Schwellenwerten von über 95 Dezibel (dB) auf beiden Ohren.

Doch bereits 4 Wochen nach der Behandlung waren dramatische Verbesserungen zu erkennen. Die ABR-Schwellenwerte von Patient 1 fielen von über 95 dB auf 65 dB im rechten Ohr und 68 dB im linken Ohr. Bei anderen Patienten verbesserten sich die Schwellenwerte innerhalb von 26 Wochen auf 55-85 dB. "Dies sind bemerkenswerte Ergebnisse", so Dr. Shu. "Von völliger Taubheit zu einem nahezu normalen Hörniveau zu gelangen, ist wirklich außergewöhnlich."

Ebenso beeindruckend waren die Fortschritte bei der Sprachwahrnehmung und der Lokalisierung von Geräuschen. Mithilfe standardisierter Fragebögen bewerteten die Forscher Parameter wie Sprachverständlichkeit, Erkennung von Umgebungsgeräuschen und die Fähigkeit, die Richtung von Schallquellen zu bestimmen. Alle 5 Kinder zeigten signifikante Verbesserungen in diesen realen, funktionalen Messgrößen.

"Die Gentherapie bietet die Möglichkeit, die Therapielandschaft für vererbten Hörverlust grundlegend zu verändern".

"Es geht nicht nur um die Zahlen", betont Dr. Chen. "Diese Kinder können jetzt Sprache erkennen, auf das Rufen ihres Namens reagieren und sogar zu Musik tanzen. Die Auswirkungen auf ihre Entwicklung und Lebensqualität sind immens."

Grundsteinlegung für die Zukunft
Diese Studie baut auf den früheren Arbeiten des Teams auf, die die Sicherheit und Wirksamkeit der einseitigen OTOF-Gentherapie bei DFNB9-Patienten gezeigt haben. Der bilaterale Ansatz bietet einen wichtigen Zusatznutzen - die Wiederherstellung des Hörvermögens auf beiden Ohren.

"Das binaurale Hören ist entscheidend für die Sprachwahrnehmung, insbesondere in lauten Umgebungen, sowie für die Klanglokalisierung und das Musikverständnis", erklärt Dr. Li. "Dies alles ist entscheidend für die soziale, kognitive und sprachliche Entwicklung eines Kindes. Eine bilaterale Behandlung maximiert das Potenzial dieser Patienten, sich zu entwickeln."

Die Forscher weisen darauf hin, dass ihre Ergebnisse auch über DFNB9 hinaus Bedeutung haben. "Dies ist ein wichtiger Konzeptnachweis für die Gentherapie als praktikable Behandlungsoption für ein breites Spektrum an vererbten Hörstörungen", erklärt Dr. Shu.

Der Erfolg dieser bilateralen Strategie könnte in der Tat den Weg für ähnliche Ansätze ebnen, die auf andere Taubheitsgene abzielen. "Die Gentherapie hat ein enormes Potenzial, die Landschaft der Hörwiederherstellung zu verändern", fügt Dr. Chen hinzu. "Diese Studie legt den Grundstein für die Ausweitung dieser lebensverändernden Therapien auf viele weitere Patienten in den kommenden Jahren".

Überwindung von Hürden

Die Entwicklung wirksamer Gentherapien zur Behandlung von Hörverlust ist eine große Herausforderung. Ein großes Hindernis war die Reaktion des Immunsystems auf die viralen Vektoren, mit denen die therapeutischen Gene übertragen werden.

"Vorbestehende Antikörper gegen das Virus können verhindern, dass der Vektor die Zielzellen erfolgreich transfiziert, und das Immunsystem kann den Vektor nach der Behandlung auch beseitigen, was die Dauerhaftigkeit der Therapie einschränkt", erklärt Dr. Li.

Die Forscher gingen dieses Problem an, indem sie zum Zeitpunkt der Behandlung einen kurzen Kurs von Steroiden verabreichten. Dies trug dazu bei, die Entzündungsreaktion abzuschwächen. Erfreulicherweise fanden sie auch keine Hinweise auf dauerhafte Immunreaktionen, die die langfristige Wirksamkeit der Therapie untergraben könnten.

Ein weiterer wichtiger Aspekt war die Sicherstellung eines gezielten und effizienten Gentransfers. Das Team verwendete einen haarzellenspezifischen Promotor, um die Expression des OTOF-Gens ausschließlich in den Sinneszellen des Innenohrs und nicht in den umliegenden Geweben zu steuern. Dadurch wurde die Wirksamkeit der Therapie optimiert und gleichzeitig das Risiko von Off-Target-Effekten minimiert.

"Präzises Targeting und die Umgehung des Immunsystems sind entscheidend für den Erfolg von Gentherapien", erklärt Dr. Shu. "Unsere Ergebnisse zeigen, dass diese Hindernisse überwunden werden können und ebnen den Weg für transformative Behandlungen.

Eine neue Ära der Gehörwiederherstellung

Die Forscher sind optimistisch, dass ihre Arbeit den Beginn einer neuen Ära der Hörwiederherstellung markiert. "Die Gentherapie bietet die Möglichkeit, die therapeutische Landschaft für vererbten Hörverlust grundlegend zu verändern", sagt Dr. Chen.

Neben DFNB9 erforscht das Team bereits die Anwendung dieses Ansatzes auf andere Formen genetischer Taubheit. "Wir freuen uns darauf, diese Technologie auf weitere Taubheitsgene auszuweiten und die Reichweite dieser lebensverändernden Therapien zu vergrößern", erklärt Dr. Li.

Die Forscher betonen vor allem die Notwendigkeit eines frühzeitigen genetischen Screenings und Eingriffs. "Für Kinder, die mit angeborenem Hörverlust geboren werden, ist eine schnelle Diagnose und Behandlung entscheidend", erklärt Dr. Shu. "Eine Gentherapie ist am wirksamsten, wenn sie frühzeitig eingesetzt wird, bevor irreversible Schäden auftreten.

Die Forscher verfolgen die 5 Kinder in dieser Studie weiter und planen, weitere Patienten aufzunehmen. "Langfristige Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten werden für den weiteren Verlauf der Studie entscheidend sein", sagt Dr. Chen. "Aber die ersten Ergebnisse sind sehr vielversprechend und geben Millionen von Familien auf der ganzen Welt, die von genetischer Schwerhörigkeit betroffen sind, Hoffnung."

Da sich das Feld der Gentherapie für Hörstörungen weiter entwickelt, ist das Potenzial für transformative Veränderungen greifbar. "Diese Studie ist ein entscheidender Meilenstein", schließt Dr. Li. "Sie zeigt, dass wir das Gehör von Kindern, die mit genetischer Taubheit geboren wurden, sicher und effektiv wiederherstellen können. Die Zukunft der Hörwiederherstellung ist vielversprechend."