基因疗法能逆转遗传性耳聋？

在一项开创性的临床试验中，研究人员证明了一种新型基因疗法对先天性罕见遗传性耳聋患儿恢复听力的安全性和有效性。这一成果发表在《自然-医学》（Nature Medicine）杂志上，为全球数百万遗传性听力损失患者带来了希望。

听力损失是一项巨大的全球性健康挑战，影响着全球 4.3 亿多人，其中包括 3400 万儿童。大多数先天性听力障碍是由遗传因素造成的，其中涉及 100 多种不同的基因。常染色体隐性耳聋 9（DFNB9）就是其中之一，它是由 OTOF 基因突变引起的。DFNB9 会导致患者从出生或婴幼儿时期就出现严重的听力损失，甚至是永久性听力损失，使患者成为极重度耳聋患者。

人工耳蜗等传统治疗方法能带来一些益处，但也有局限性。"首席研究员、来自上海复旦大学的舒以来博士说："通过基因疗法自然恢复听力是一种改变游戏规则的方法，可以显著改善这些患者的生活质量。

在最新的研究中，研究小组在之前单侧基因治疗成功的基础上，挑战双侧治疗。"为双耳提供功能性听力至关重要，"共同作者、哈佛大学医学院的 Zheng-Yi Chen 博士解释说。"它能让这些患者获得更好的语言感知、声音定位和整体生活质量"。

双边方法

研究人员招募了5名1-11岁的儿童，他们都确诊患有双侧OTOF基因突变和严重的双侧听力损失。在一次手术中，研究小组将携带功能性人类OTOF基因的定制腺相关病毒（AAV）载体直接注入双侧耳蜗的内耳。

"复旦大学李华伟博士指出："在一次手术中对双耳进行基因治疗具有重要优势。"它避免了重复手术带来的风险和挑战，并有助于克服潜在的障碍，如可能限制后续治疗效果的原有抗体。

主要目的是评估这种双侧疗法的安全性。没有发生严重的不良反应，观察到的 36 种轻度至中度副作用（如白细胞计数和胆固醇水平升高）也在可控范围内。令人鼓舞的是，研究小组也没有发现可能阻碍治疗的免疫反应。

显著的听力恢复

然而，真正令人兴奋的是对该疗法恢复听力能力的评估。基线时，所有 5 名儿童都是重度耳聋，双耳的听觉脑干反应（ABR）阈值超过 95 分贝（dB）。

但治疗仅 4 周后，病情就有了明显改善。患者 1 的 ABR 阈值从 95 分贝以上降至右耳 65 分贝、左耳 68 分贝。其他患者的阈值也在 26 周前提高到 55-85 dB。"舒博士说："这些都是了不起的成果。"从完全耳聋到接近正常听力水平确实非同寻常"。

同样令人印象深刻的是在语音感知和声音定位方面的进步。研究人员使用标准化问卷，评估了语言清晰度、环境声音识别和声源方向判断能力等参数。所有 5 名儿童在这些真实世界的功能测量方面都有明显改善。

"基因疗法为从根本上改变遗传性听力损失的治疗格局提供了机会"。

"陈博士强调说："这不仅仅是数字的问题。"这些孩子现在可以识别语言，对别人叫他们的名字做出反应，甚至可以随着音乐起舞。这对他们的发展和生活质量的影响是巨大的。

为未来奠定基础
这项研究是在研究小组之前的工作基础上进行的，之前的工作证明了单侧 OTOF 基因疗法对 DFNB9 患者的安全性和有效性。双侧疗法还能带来一个重要的附加益处--恢复双耳听力。

"双耳听力对于语言感知（尤其是在嘈杂环境中）以及声音定位和音乐欣赏至关重要，"李博士解释道。"这些对于儿童的社交、认知和语言发展都至关重要。双侧治疗能最大限度地发挥这些患者的潜能，使其茁壮成长。

研究人员指出，除了 DFNB9 外，他们的研究结果还有更广泛的意义。"舒博士说："这代表着基因疗法作为治疗各种遗传性听力障碍的可行方法的一个重要概念证明。

事实上，这种双边策略的成功可以为针对其他耳聋基因的类似方法铺平道路。"陈博士补充说："基因疗法在改变听力恢复领域具有巨大潜力。"这项研究为今后将这些改变生命的疗法推广到更多患者奠定了基础。

克服障碍

开发有效的听力损失基因疗法一直是一项艰巨的挑战。一个主要障碍是免疫系统对用于传递治疗基因的病毒载体的反应。

"李博士解释说："预先存在的病毒抗体会阻碍载体成功转导靶细胞，免疫系统也会在治疗后清除载体，从而限制治疗的持久性。

研究人员通过在治疗前后使用短期类固醇来解决这个问题。这有助于减轻任何炎症反应。令人欣慰的是，他们也没有发现可能会影响疗法长期疗效的持久免疫反应的证据。

另一个关键考虑因素是确保基因传递的针对性和高效性。研究小组利用毛细胞特异性启动子驱动 OTOF 基因只在内耳感觉细胞而非周围组织中表达。这样既优化了疗法的效力，又最大限度地降低了脱靶效应的风险。

"精确靶向和免疫逃避是基因疗法取得成功的关键，"舒博士说。"我们的研究结果表明，这些障碍是可以克服的，从而为变革性治疗铺平了道路。

听力恢复的新时代

研究人员乐观地认为，他们的工作标志着听力恢复新时代的开始。"基因疗法提供了一个从根本上改变遗传性听力损失治疗格局的机会，"陈博士说。

除了 DFNB9，研究小组还在探索将这种方法应用于其他形式的遗传性耳聋。"李博士指出："我们很高兴能将这项技术扩展到其他耳聋基因，扩大这些改变生活的疗法的覆盖范围。

重要的是，研究人员强调了早期遗传筛查和干预的必要性。"对于患有先天性听力损失的儿童来说，及时诊断和治疗至关重要，"舒博士说。"在不可逆损伤发生之前，早期进行基因治疗最为有效。

研究人员将继续跟踪这项研究中的 5 名儿童，并计划招募更多患者。"陈博士说："长期的安全性和有效性数据对我们的研究至关重要。"但初步结果非常令人鼓舞，为全世界数百万受遗传性听力损失影响的家庭带来了希望。

随着听力障碍基因治疗领域的不断发展，变革的潜力是显而易见的。"这项研究是一个重要的里程碑，"李博士总结道。"它表明，我们可以安全有效地恢复先天性遗传性耳聋患儿的听力。听力恢复的前景是光明的。