¿Una terapia génica revierte la sordera hereditaria?

En un ensayo clínico pionero, los investigadores han demostrado la seguridad y eficacia de un nuevo método de terapia génica para restablecer la audición en niños nacidos con una rara forma genética de sordera. Los resultados, publicados en Nature Medicine, ofrecen esperanza a millones de personas de todo el mundo que sufren pérdida de audición hereditaria.

La pérdida de audición es un enorme reto sanitario mundial, que afecta a más de 430 millones de personas en todo el mundo, incluidos 34 millones de niños. La mayoría de las deficiencias auditivas congénitas se atribuyen a factores genéticos, con más de 100 genes diferentes implicados. Uno de ellos es la sordera autosómica recesiva 9 (DFNB9), causada por mutaciones en el gen OTOF. La DFNB9 provoca una pérdida de audición de severa a profunda desde el nacimiento o la primera infancia, dejando a los afectados sordos profundos.

Los tratamientos tradicionales, como los implantes cocleares, pueden aportar algunos beneficios, pero tienen limitaciones. "Restaurar la audición de forma natural mediante terapia génica es un cambio radical que podría mejorar significativamente la calidad de vida de estos pacientes", afirma el investigador principal, el Dr. Yilai Shu, de la Universidad de Fudan en Shanghai.

En su último estudio, el equipo de investigadores se basó en su éxito anterior con la terapia génica unilateral para afrontar el reto del tratamiento bilateral. "Proporcionar una audición funcional en ambos oídos es crucial", explica el coautor, el Dr. Zheng-Yi Chen, de la Facultad de Medicina de Harvard. "Permite mejorar la percepción del habla, la localización del sonido y la calidad de vida en general de estos pacientes".

Un enfoque bilateral

Los investigadores reclutaron a 5 niños de 1 a 11 años con mutaciones OTOF bialélicas confirmadas y pérdida de audición bilateral profunda. En una única intervención quirúrgica, el equipo inyectó un vector viral adenoasociado (AAV) personalizado que portaba el gen OTOF humano funcional y lo introdujo directamente en el oído interno de ambas cócleas.

"Administrar la terapia génica en ambos oídos en una sola intervención tiene importantes ventajas", señala el Dr. Huawei Li, también de la Universidad de Fudan. "Evita los riesgos y retos asociados a cirugías repetidas, y ayuda a superar barreras potenciales como anticuerpos preexistentes que pueden limitar la eficacia de tratamientos posteriores".

El objetivo principal era evaluar la seguridad de este enfoque bilateral. No se produjeron efectos adversos graves, y los 36 efectos secundarios leves a moderados observados, como el aumento del recuento de glóbulos blancos y de los niveles de colesterol, fueron manejables. El equipo tampoco observó respuestas inmunitarias que pudieran haber obstaculizado el tratamiento.

Recuperación auditiva notable

Sin embargo, lo realmente emocionante fue evaluar la capacidad de la terapia para restaurar la audición. Al inicio del estudio, los 5 niños padecían sordera profunda, con umbrales de respuesta auditiva del tronco encefálico (ABR) superiores a 95 decibelios (dB) en ambos oídos.

Pero sólo 4 semanas después del tratamiento, se apreciaron mejoras espectaculares. Los umbrales ABR del paciente 1 descendieron de más de 95 dB a 65 dB en el oído derecho y 68 dB en el izquierdo. Los umbrales de otros pacientes mejoraron a 55-85 dB a las 26 semanas. "Son resultados extraordinarios", afirma el Dr. Shu. "Pasar de una sordera total a niveles de audición casi normales es realmente extraordinario".

Igualmente impresionantes fueron las mejoras en la percepción del habla y la localización del sonido. Mediante cuestionarios estandarizados, los investigadores evaluaron parámetros como la inteligibilidad del habla, el reconocimiento del sonido ambiental y la capacidad para determinar la dirección de las fuentes sonoras. Los 5 niños mostraron mejoras significativas en estas medidas funcionales del mundo real.

"la terapia génica ofrece la oportunidad de cambiar radicalmente el panorama terapéutico de la pérdida de audición hereditaria".

"No se trata sólo de los números", subraya el Dr. Chen. "Estos niños pueden ahora reconocer el habla, responder cuando se les llama por su nombre e incluso bailar al ritmo de la música. El impacto en su desarrollo y calidad de vida es inmenso."

Sentar las bases para el futuro
Este estudio se basa en el trabajo previo del equipo que demostró la seguridad y eficacia de la terapia génica OTOF unilateral en pacientes con DFNB9. El enfoque bilateral aporta una importante ventaja añadida: la restauración de la audición en ambos oídos.

"La audición binaural es crucial para la percepción del habla, especialmente en entornos ruidosos, así como para la localización del sonido y la apreciación de la música", explica la Dra. Li. "Todas ellas son fundamentales para el desarrollo social, cognitivo y lingüístico del niño. El tratamiento bilateral maximiza el potencial de desarrollo de estos pacientes."

Los investigadores señalan que sus hallazgos tienen implicaciones más amplias que el DFNB9. "Esto representa una importante prueba de concepto de la terapia génica como opción de tratamiento viable para una amplia gama de trastornos auditivos hereditarios", afirma el Dr. Shu.

De hecho, el éxito de esta estrategia bilateral podría allanar el camino para enfoques similares dirigidos a otros genes de la sordera. "La terapia génica tiene un enorme potencial para transformar el panorama de la restauración de la audición", añade el Dr. Chen. "Este estudio sienta las bases para ampliar estas terapias que cambian la vida a muchos más pacientes en los próximos años".

Superar los obstáculos

El desarrollo de terapias génicas eficaces para la pérdida de audición ha sido un reto formidable. Uno de los principales obstáculos ha sido la respuesta del sistema inmunitario a los vectores víricos utilizados para administrar los genes terapéuticos.

"Los anticuerpos preexistentes contra el virus pueden impedir que el vector transduzca con éxito las células diana, y el sistema inmunitario también puede eliminar el vector después del tratamiento, limitando la durabilidad de la terapia", explica el Dr. Li.

Los investigadores abordaron este problema administrando un breve tratamiento con esteroides en el momento del tratamiento. Esto ayudó a mitigar cualquier respuesta inflamatoria. Además, no encontraron indicios de reacciones inmunitarias duraderas que pudieran socavar la eficacia de la terapia a largo plazo.

Otro aspecto clave era garantizar que la liberación del gen fuera selectiva y eficaz. El equipo utilizó un promotor específico de las células ciliadas para dirigir la expresión del gen OTOF exclusivamente a las células sensoriales del oído interno, en lugar de a los tejidos circundantes. Así se optimizó la potencia de la terapia y se minimizó el riesgo de efectos no deseados.

"La precisión de las dianas y la evasión inmunitaria son fundamentales para el éxito de las terapias génicas", afirma el Dr. Shu. "Nuestros hallazgos demuestran que estos obstáculos pueden superarse, allanando el camino para tratamientos transformadores".

Una nueva era de la restauración auditiva

Los investigadores son optimistas y creen que su trabajo marca el comienzo de una nueva era en la restauración de la audición. "La terapia génica ofrece la oportunidad de cambiar radicalmente el panorama terapéutico de la pérdida de audición hereditaria", afirma el Dr. Chen.

Además del DFNB9, el equipo ya está estudiando la aplicación de este método a otras formas de sordera genética. "Nos entusiasma la idea de ampliar esta tecnología a otros genes de la sordera y ampliar el alcance de estas terapias que cambian vidas", señala el Dr. Li.

Es importante destacar que los investigadores subrayan la necesidad de un cribado genético y una intervención tempranos. "Para los niños que nacen con pérdida de audición congénita, el diagnóstico y el tratamiento rápidos son fundamentales", afirma el Dr. Shu. "La terapia génica es más eficaz cuando se administra pronto, antes de que se produzcan daños irreversibles".

Los investigadores continúan el seguimiento de los 5 niños de este estudio, con planes de inscribir a más pacientes. "Los datos de seguridad y eficacia a largo plazo serán cruciales a medida que avancemos", afirma el Dr. Chen. "Pero los resultados iniciales son tremendamente prometedores y ofrecen esperanza a millones de familias de todo el mundo afectadas por la pérdida de audición genética".

A medida que el campo de la terapia génica para trastornos auditivos sigue evolucionando, el potencial de cambio transformador es palpable. "Este estudio representa un hito fundamental", concluye el Dr. Li. "Demuestra que podemos restaurar la audición de forma segura y eficaz en niños nacidos con sordera genética. El futuro de la restauración auditiva es brillante".