Une thérapie génique pour inverser la surdité héréditaire ?

Dans le cadre d'un essai clinique novateur, des chercheurs ont démontré l'innocuité et l'efficacité d'une nouvelle approche de thérapie génique pour restaurer l'audition chez des enfants nés avec une forme génétique rare de surdité. Les résultats, publiés dans Nature Medicine, offrent un espoir à des millions de personnes dans le monde qui souffrent d'une perte auditive héréditaire.

La déficience auditive est un énorme défi sanitaire mondial, qui touche plus de 430 millions de personnes dans le monde, dont 34 millions d'enfants. La majorité des déficiences auditives congénitales sont attribuées à des facteurs génétiques, avec plus de 100 gènes différents impliqués. L'une de ces maladies est la surdité récessive autosomique 9 (DFNB9), causée par des mutations dans le gène OTOF. La DFNB9 se traduit par une perte auditive sévère à profonde dès la naissance ou la petite enfance, laissant les personnes touchées dans un état de surdité profonde.

Les traitements traditionnels, tels que les implants cochléaires, peuvent apporter un certain bénéfice, mais ils ont leurs limites. "Rétablir l'audition naturellement grâce à la thérapie génique change la donne et pourrait améliorer considérablement la qualité de vie de ces patients", explique le Dr Yilai Shu, chercheur principal à l'université Fudan de Shanghai.

Dans leur dernière étude, l'équipe de recherche s'est appuyée sur les succès obtenus avec la thérapie génique unilatérale pour relever le défi du traitement bilatéral. "Il est essentiel de fournir une audition fonctionnelle dans les deux oreilles", explique le Dr Zheng-Yi Chen de la Harvard Medical School, coauteur de l'étude. "Cela permet d'améliorer la perception de la parole, la localisation des sons et la qualité de vie globale de ces patients.

Une approche bilatérale

Les chercheurs ont recruté 5 enfants âgés de 1 à 11 ans présentant des mutations OTOF bialléliques confirmées et une perte auditive profonde et bilatérale. En une seule opération, l'équipe a injecté un vecteur viral adéno-associé (AAV) personnalisé portant le gène OTOF humain fonctionnel, le délivrant directement dans l'oreille interne des deux cochlées.

"L'administration de la thérapie génique aux deux oreilles en une seule procédure présente des avantages importants", note le Dr Huawei Li, également de l'université de Fudan. "Elle permet d'éviter les risques et les difficultés associés à des interventions chirurgicales répétées et de surmonter les obstacles potentiels, tels que les anticorps préexistants, qui peuvent limiter l'efficacité des traitements ultérieurs.

L'objectif principal était d'évaluer la sécurité de cette approche bilatérale. Aucun événement indésirable grave n'est survenu et les 36 effets secondaires légers à modérés observés, tels que l'augmentation du nombre de globules blancs et du taux de cholestérol, étaient gérables. Fait encourageant, l'équipe n'a pas non plus constaté de réactions immunitaires qui auraient pu entraver la thérapie.

Récupération auditive remarquable

Cependant, la véritable excitation est venue de l'évaluation de la capacité de la thérapie à restaurer l'audition. Au départ, les cinq enfants étaient atteints de surdité profonde, avec des seuils de réponse auditive du tronc cérébral (ABR) supérieurs à 95 décibels (dB) dans les deux oreilles.

Mais quatre semaines seulement après le traitement, des améliorations spectaculaires sont apparues. Les seuils ABR du patient 1 sont passés de plus de 95 dB à 65 dB dans l'oreille droite et à 68 dB dans l'oreille gauche. D'autres patients ont vu leurs seuils s'améliorer de 55 à 85 dB après 26 semaines. "Ces résultats sont remarquables", déclare le Dr Shu. "Passer d'une surdité totale à des niveaux d'audition proches de la normale est vraiment extraordinaire.

Les progrès réalisés en matière de perception de la parole et de localisation des sons sont tout aussi impressionnants. À l'aide de questionnaires standardisés, les chercheurs ont évalué des paramètres tels que l'intelligibilité de la parole, la reconnaissance des sons de l'environnement et la capacité à déterminer la direction des sources sonores. Les cinq enfants ont montré des améliorations significatives dans ces mesures fonctionnelles du monde réel.

"La thérapie génique offre l'opportunité de changer fondamentalement le paysage thérapeutique pour les pertes auditives héréditaires".

"Ce n'est pas seulement une question de chiffres", souligne le Dr Chen. "Ces enfants peuvent désormais reconnaître la parole, réagir à l'appel de leur nom et même danser sur de la musique. L'impact sur leur développement et leur qualité de vie est immense".

Poser les bases de l'avenir
Cette étude s'appuie sur les travaux antérieurs de l'équipe qui ont démontré l'innocuité et l'efficacité de la thérapie génique OTOF unilatérale chez les patients atteints de DFNB9. L'approche bilatérale offre un avantage supplémentaire important : la restauration de l'audition dans les deux oreilles.

"L'audition binaurale est cruciale pour la perception de la parole, en particulier dans les environnements bruyants, ainsi que pour la localisation des sons et l'appréciation de la musique", explique le Dr Li. "Ces éléments sont tous essentiels au développement social, cognitif et linguistique de l'enfant. Le traitement bilatéral maximise le potentiel de développement de ces patients.

Les chercheurs soulignent que leurs résultats ont des implications plus larges que le DFNB9. "Il s'agit d'une preuve de concept importante pour la thérapie génique en tant qu'option thérapeutique viable pour un large éventail de troubles auditifs héréditaires", déclare le Dr Shu.

En effet, le succès de cette stratégie bilatérale pourrait ouvrir la voie à des approches similaires ciblant d'autres gènes de la surdité. "La thérapie génique a un potentiel énorme pour transformer le paysage de la restauration de l'audition", ajoute le Dr Chen. "Cette étude jette les bases de l'extension de ces thérapies qui changent la vie à de nombreux autres patients dans les années à venir.

Surmonter les obstacles

La mise au point de thérapies géniques efficaces contre la perte auditive a constitué un formidable défi. La réaction du système immunitaire aux vecteurs viraux utilisés pour délivrer les gènes thérapeutiques a constitué un obstacle majeur.

"Des anticorps préexistants contre le virus peuvent empêcher le vecteur de transduire avec succès les cellules cibles, et le système immunitaire peut également éliminer le vecteur après le traitement, ce qui limite la durabilité de la thérapie", explique le Dr Li.

Les chercheurs ont résolu ce problème en administrant une courte cure de stéroïdes au moment du traitement. Cela a permis d'atténuer toute réaction inflammatoire. Fait encourageant, ils n'ont pas non plus constaté de réactions immunitaires durables susceptibles de compromettre l'efficacité à long terme de la thérapie.

Une autre considération essentielle était de s'assurer que la délivrance du gène était ciblée et efficace. L'équipe a utilisé un promoteur spécifique aux cellules ciliées pour conduire l'expression du gène OTOF exclusivement dans les cellules sensorielles de l'oreille interne, plutôt que dans les tissus environnants. Cela a permis d'optimiser la puissance de la thérapie tout en minimisant le risque d'effets hors cible.

"Le ciblage précis et l'évasion immunitaire sont essentiels au succès des thérapies géniques", déclare le Dr Shu. "Nos résultats démontrent que ces obstacles peuvent être surmontés, ce qui ouvre la voie à des traitements transformateurs".

Une nouvelle ère de restauration auditive

Les chercheurs sont optimistes et pensent que leurs travaux marquent le début d'une nouvelle ère dans la restauration de l'audition. "La thérapie génique offre la possibilité de modifier fondamentalement le paysage thérapeutique des pertes auditives héréditaires", déclare le Dr Chen.

Au-delà du DFNB9, l'équipe étudie déjà l'application de cette approche à d'autres formes de surdité génétique. "Nous sommes impatients de développer cette technologie pour cibler d'autres gènes de la surdité et élargir la portée de ces thérapies qui changent la vie", note le Dr Li.

Les chercheurs insistent sur la nécessité d'un dépistage et d'une intervention génétiques précoces. "Pour les enfants nés avec une perte auditive congénitale, un diagnostic et un traitement rapides sont essentiels", déclare le Dr Shu. "La thérapie génique est plus efficace lorsqu'elle est administrée tôt, avant que des dommages irréversibles ne se produisent.

Les chercheurs continuent de suivre les cinq enfants participant à cette étude et prévoient de recruter d'autres patients. "Les données de sécurité et d'efficacité à long terme seront cruciales pour la suite de l'étude", déclare le Dr Chen. "Mais les premiers résultats sont extrêmement prometteurs et donnent de l'espoir à des millions de familles dans le monde touchées par une perte auditive d'origine génétique."

Alors que le domaine de la thérapie génique pour les troubles de l'audition continue d'évoluer, le potentiel de transformation est palpable. "Cette étude représente une étape cruciale", conclut le Dr Li. "Elle démontre que nous pouvons restaurer l'audition de manière sûre et efficace chez les enfants nés avec une surdité génétique. L'avenir de la restauration de l'audition est prometteur.