الكشف عن الآليات الكامنة وراء مقاومة العلاجات الجديدة للسرطان
"إن التنبؤ بمقاومة الأدوية أمر بالغ الأهمية لعلم الأورام الدقيق. ويكشف هذا العمل كيف يمكن للسرطانات أن تتهرب من الاعتماد على إشارات Wnt، وهو بمثابة أساس متين لمزيد من التطوير".
برنامج في بيولوجيا السرطان والخلايا الجذعية، كلية الطب بجامعة ديوك - جامعة سنغافورة الوطنية في سنغافورة 169857، سنغافورة.
قام فريق من العلماء في سنغافورة بتسليط الضوء على سبب مهم قد يجعل بعض الأورام مستعصية على فئة من العقاقير المستهدفة الناشئة. وقد ركزت أبحاثهم على شبكة إشارات خلوية تسمى Wnt والتي يتم تنشيطها بشكل شاذ في العديد من أنواع السرطان.
يلعب Wnt دورًا في الحفاظ على الخلايا الجذعية ونمو الخلايا أثناء تطور الأنسجة السليمة. ومع ذلك، يمكن أن تتسبب التغيرات الوراثية في تغيير إشاراته غير المنضبطة في دفع بدء السرطان وتطوره. في السنوات الأخيرة، حدد الباحثون طفرات معينة في الجينات مثل RNF43 التي تؤدي إلى الاعتماد على استمرار نشاط مسار Wnt - وهي ظاهرة تُعرف باسم "إدمان" الجين الورمي.
فتح هذا الإدمان الباب أمام تطوير عقاقير تمنع إشارات Wnt في نقاط المنبع. قامت التجارب السريرية المبكرة بتقييم مثبطات بروتين يسمى PORCN، والذي يشارك في التوليد الحيوي لرابطة Wnt. وبينما عانى بعض المرضى من استجابات دائمة، شهد آخرون استمرار نمو أورامهم، مما يشير إلى وجود مقاومة جوهرية.
تتوسط PORCN في عملية بلمتولة Wnt الضرورية لإفراز Wnt. يؤدي اشتباك روابط Wnt المفرزة مع مستقبلات سطح الخلية إلى تعطيل GSK3 وتثبيت ركائز GSK3 β-catenin و MYC. يتم تنظيم الوفرة السطحية لمستقبلات Wnt عن طريق نظام RSPO/RNF43/ZNRF3 اليوبيكويتية. إن سرطانات فقدان وظيفة RNF43 و RSPO2/3 ذات التعبير الزائد هي سرطانات مدمنة على مستقبلات Wnt وحساسة لمثبطات PORCN. تم إنشاء هذا الشكل باستخدام BioRender.com.
بحثًا عن أدلة، أجرى العلماء فحصًا في الجسم الحي ووجدوا أن جينًا مثبطًا للورم يسمى FBXW7 قد تعطل في نماذج الخلايا المقاومة لمثبطات PORCCN. يساعد الجين FBXW7 في القضاء على بروتينات معينة محرّكة للسرطان عبر نظام وضع علامات يوبيكويتين. وقد أدى فقدان وظيفة التحكم في الجودة هذه إلى استقرار اثنين من البروتينات السرطانية المسببة للسرطان - Cyclin E و MYC - مما أدى إلى تقصير تأثيرات الدواء.
والأمر الأكثر إثارة للانتباه هو أن فقدان FBXW7 تسبب في تحول الأورام السرطانية المدمنة على بروتين بيتا كاتينين بعيداً عن بروتين بيتا كاتينين في اتجاه مستقبلات Wnt. يشير هذا إلى أن الخلايا السرطانية تطور عمليات بديلة لتعزيز النمو للتهرب من العلاجات المستهدفة، وهي ظاهرة مقلقة تُعرف باسم "مرونة المسار" الورمية.
أظهرت تجارب أخرى أن المركبات متعددة الاستهداف التي تثبط إنزيمات الكيناز المعتمدة على السيكلين والتي تنظم دورة الخلية والتعبير الجيني، تعالج بفعالية النماذج التي تعاني من نقص FBXW7 والتي لم تعد تستجيب لحصار Wnt في المنبع. قد يساعد تقييم ملامح الطفرات في تحديد المرضى الذين من المحتمل أن يستفيدوا من هذه الاستراتيجيات المركبة.
وإجمالاً، توفر النتائج رؤى ميكانيكية جديدة حول سبب فشل بعض أنواع السرطانات المحددة وراثياً في الاستجابة على المدى الطويل لمثبطات المسارات المصممة بعقلانية. سيكون تحديد آليات المقاومة مثل تلك التي تم الكشف عنها ومعالجتها أمرًا محوريًا للاستفادة من الدقة التي توفرها العلاجات المستهدفة الجديدة.
المرجع (المراجع)
- تشنغ تشونغ، ديفيد م. فيرشوب. طفرات متكررة في مثبط الورم FBXW7 تجاوز إدمان Wnt/β-catenin في السرطان. Science Advances, 2024; 10 (14) DOI: 10.1126/sciadv.adk1031
انقر على TAGS للاطلاع على المقالات ذات الصلة :
المؤشرات الحيوية | سرطان القولون والمستقيم | التشخيص | علم الأورام | سرطان البنكرياس
- Millions of new solar system objects to be found...
on June, 2025 at 1:34 amAstronomers have revealed new research showing that millions of new solar system objects are likely to be detected by a brand-new facility, which is expected to come online later this year.
- Tea, berries, dark chocolate and apples could...on June, 2025 at 3:50 pm
New research has found that those who consume a diverse range of foods rich in flavonoids, such as tea, berries, dark chocolate, and apples, could lower their risk of developing serious health conditions and have the potential to live longer.
- Being in nature can help people with chronic back...on June, 2025 at 3:50 pm
Researchers asked patients, some of whom had experienced lower back pain for up to 40 years, if being in nature helped them coped better with their lower back pain. They found that people able to spend time in their own gardens saw some health and wellbeing benefits. However, those able to immerse […]
