Die Mechanismen der Resistenz gegen neue Krebstherapien entschlüsseln

Ein Team von Wissenschaftlern in Singapur hat einen wichtigen Grund dafür aufgedeckt, warum manche Tumore gegen eine Klasse neuer zielgerichteter Medikamente refraktär sein können. Ihre Forschung konzentrierte sich auf ein zelluläres Signalnetzwerk namens Wnt, das bei zahlreichen Krebsarten abnormal aktiviert ist.

Wnt spielt eine Rolle bei der Erhaltung von Stammzellen und dem Zellwachstum während der Entwicklung von gesundem Gewebe. Genetische Veränderungen können jedoch dazu führen, dass seine deregulierte Signalübertragung die Krebsentstehung und -progression fördert. In den letzten Jahren haben Forscher bestimmte Mutationen in Genen wie RNF43 identifiziert, die zu einer Abhängigkeit von der fortgesetzten Aktivität des Wnt-Signalwegs führen - ein Phänomen, das als onkogene "Abhängigkeit" bekannt ist.

Diese Sucht öffnete die Tür zur Entwicklung von Medikamenten, die die Wnt-Signalübertragung an vorgeschalteten Stellen blockieren. In frühen klinischen Studien wurden Hemmstoffe eines Proteins namens PORCN untersucht, das an der Biogenese von Wnt-Liganden beteiligt ist. Während bei einigen Patienten ein dauerhaftes Ansprechen zu verzeichnen war, wuchsen die Tumore bei anderen weiter, was auf eine intrinsische Resistenz hindeutet.

Zheng Zhong, David M. Virshup

PORCN vermittelt die Wnt-Palmitoleation, die für die Wnt-Sekretion wesentlich ist. Die Bindung von sezernierten Wnt-Liganden an Zelloberflächenrezeptoren führt zur GSK3-Inaktivierung und stabilisiert die GSK3-Substrate β-Catenin und MYC. Die Oberflächenhäufigkeit von Wnt-Rezeptoren wird durch ein RSPO/RNF43/ZNRF3-Ubiquitinierungssystem reguliert. Krebserkrankungen mit Funktionsverlust von RNF43 und Überexpression von RSPO2/3 sind Wnt-süchtig und empfindlich gegenüber PORCN-Inhibitoren. Diese Abbildung wurde mit BioRender.com erstellt.

Auf der Suche nach Hinweisen führten die Wissenschaftler ein In-vivo-Screening durch und fanden heraus, dass ein Tumorsuppressor-Gen namens FBXW7 in Zellmodellen, die gegen PORCN-Inhibitoren resistent sind, gestört ist. FBXW7 hilft dabei, bestimmte krebsauslösende Proteine über das Ubiquitin-Markierungssystem zu beseitigen. Der Verlust dieser Qualitätskontrollfunktion stabilisierte zwei schuldige Onkoproteine - Cyclin E und MYC - und schloss die Wirkung von Medikamenten kurz.

Noch bemerkenswerter ist, dass der Verlust von FBXW7 dazu führte, dass Wnt-süchtige Tumore ihre Abhängigkeit vom β-Catenin-Protein, das den Wnt-Rezeptoren nachgeschaltet ist, ablegten. Dies deutet darauf hin, dass Krebszellen alternative wachstumsfördernde Prozesse entwickeln, um sich gezielten Behandlungen zu entziehen - ein beunruhigendes Phänomen, das als onkogene "Pathway-Plastizität" bekannt ist.

In weiteren Experimenten konnte gezeigt werden, dass multitargeting Wirkstoffe, die Cyclin-abhängige Kinase-Enzyme hemmen, die den Zellzyklus und die Genexpression regulieren, FBXW7-defiziente Modelle wirksam behandeln, die nicht mehr auf eine vorgeschaltete Wnt-Blockade ansprechen. Die Bewertung von Mutationsprofilen kann helfen, Patienten zu identifizieren, die von solchen Kombinationsstrategien profitieren könnten.

Insgesamt liefern die Ergebnisse neue mechanistische Erkenntnisse darüber, warum einige genetisch definierte Krebsarten langfristig nicht auf rational konzipierte Hemmstoffe von Signalwegen ansprechen. Die Identifizierung und Behebung von Resistenzmechanismen wie den aufgedeckten wird von entscheidender Bedeutung sein, um die Präzision neuer zielgerichteter Therapien zu nutzen.

Hinweis(e)

1. Zheng Zhong, David M. Virshup. Wiederkehrende Mutationen im Tumorsuppressor FBXW7 umgehen die Wnt/β-Catenin-Abhängigkeit bei Krebs. Science Advances, 2024; 10 (14) DOI: 10.1126/sciadv.adk1031

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