Découvrir les mécanismes de la résistance aux nouvelles thérapies contre le cancer

Une équipe de scientifiques de Singapour a mis en lumière une raison importante pour laquelle certaines tumeurs peuvent se révéler réfractaires à une classe de médicaments ciblés émergents. Leur recherche s'est concentrée sur un réseau de signalisation cellulaire appelé Wnt qui est activé de manière aberrante dans de nombreux types de cancer.

Wnt joue un rôle dans le maintien des cellules souches et la croissance cellulaire au cours du développement des tissus sains. Cependant, des altérations génétiques peuvent entraîner une dérégulation de sa signalisation et conduire à l'initiation et à la progression du cancer. Ces dernières années, les chercheurs ont identifié certaines mutations dans des gènes tels que RNF43 qui entraînent une dépendance à l'égard de l'activité continue de la voie Wnt - un phénomène connu sous le nom de "dépendance" à l'égard des oncogènes.

Cette dépendance a ouvert la voie au développement de médicaments bloquant la signalisation Wnt en amont. Les premiers essais cliniques ont évalué les inhibiteurs d'une protéine appelée PORCN, qui participe à la biogenèse des ligands Wnt. Si certains patients ont obtenu des réponses durables, d'autres ont vu leur tumeur continuer à croître, ce qui suggère une résistance intrinsèque.

Zheng Zhong, David M. Virshup

PORCN assure la médiation de la palmitolisation de Wnt qui est essentielle pour la sécrétion de Wnt. L'engagement des ligands Wnt sécrétés avec les récepteurs de la surface cellulaire entraîne l'inactivation de GSK3 et stabilise les substrats de GSK3 que sont la β-caténine et MYC. L'abondance des récepteurs Wnt à la surface est régulée par un système d'ubiquitination RSPO/RNF43/ZNRF3. Les cancers avec perte de fonction de RNF43 et surexpression de RSPO2/3 sont dépendants de Wnt et sensibles aux inhibiteurs de PORCN. Cette figure a été créée avec BioRender.com.

À la recherche d'indices, les scientifiques ont effectué un dépistage in vivo et ont découvert qu'un gène suppresseur de tumeur appelé FBXW7 était perturbé dans les modèles cellulaires résistants aux inhibiteurs de PORCN. FBXW7 contribue à l'élimination de certaines protéines cancérigènes par le biais du système de marquage ubiquitine. La perte de cette fonction de contrôle de la qualité a stabilisé deux oncoprotéines coupables - Cyclin E et MYC - court-circuitant les effets des médicaments.

Plus remarquable encore, la perte de FBXW7 a amené les tumeurs dépendantes de Wnt à se détourner de la protéine β-caténine en aval des récepteurs Wnt. Cela suggère que les cellules cancéreuses développent d'autres processus de promotion de la croissance pour échapper aux traitements ciblés, un phénomène inquiétant connu sous le nom de "plasticité des voies" oncogènes.

D'autres expériences ont démontré que les composés multicibles inhibant les enzymes kinases dépendantes des cyclines, qui régulent le cycle cellulaire et l'expression des gènes, traitent efficacement les modèles déficients en FBXW7 qui ne répondent plus au blocage de la protéine Wnt en amont. L'évaluation des profils de mutation peut aider à identifier les patients susceptibles de bénéficier de ces stratégies combinées.

Dans l'ensemble, les résultats fournissent de nouvelles informations mécanistiques sur les raisons pour lesquelles certains cancers génétiquement définis ne répondent pas à long terme aux inhibiteurs de voies rationnellement conçus. L'identification et le traitement des mécanismes de résistance tels que ceux qui ont été découverts seront essentiels pour tirer parti de la précision offerte par les nouvelles thérapies ciblées.

Référence(s)

1. Zheng Zhong, David M. Virshup. Des mutations récurrentes dans le suppresseur de tumeur FBXW7 contournent la dépendance à la Wnt/β-caténine dans le cancer. Science Advances, 2024 ; 10 (14) DOI : 10.1126/sciadv.adk1031

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