नवीन कैंसर उपचारों के प्रति प्रतिरोध के पीछे के तंत्र को उजागर करना
"सटीक ऑन्कोलॉजी के लिए दवा प्रतिरोध की भविष्यवाणी करना महत्वपूर्ण है। यह कार्य बताता है कि कैंसर Wnt सिग्नलिंग पर निर्भरता से कैसे बच सकता है और आगे के विकास के लिए एक ठोस आधार के रूप में कार्य करता है,"
कैंसर और स्टेम सेल जीवविज्ञान में कार्यक्रम, ड्यूक-एनयूएस मेडिकल स्कूल, सिंगापुर 169857, सिंगापुर।
सिंगापुर में वैज्ञानिकों की एक टीम ने एक महत्वपूर्ण कारण पर प्रकाश डाला है कि क्यों कुछ ट्यूमर उभरती हुई लक्षित दवाओं के एक वर्ग के लिए प्रतिरोधी साबित हो सकते हैं। उनके शोध ने Wnt नामक एक सेलुलर सिग्नलिंग नेटवर्क पर ध्यान केंद्रित किया जो कई कैंसर प्रकारों में असामान्य रूप से सक्रिय होता है।
Wnt स्वस्थ ऊतकों के विकास के दौरान स्टेम सेल रखरखाव और कोशिका वृद्धि में भूमिका निभाता है। हालाँकि, आनुवंशिक परिवर्तन इसके अनियंत्रित संकेतन को कैंसर की शुरुआत और प्रगति को बढ़ावा दे सकते हैं। हाल के वर्षों में, शोधकर्ताओं ने RNF43 जैसे जीन में कुछ उत्परिवर्तन की पहचान की है जिसके परिणामस्वरूप निरंतर Wnt मार्ग गतिविधि पर निर्भरता होती है - एक घटना जिसे ऑन्कोजीन "लत" के रूप में जाना जाता है।
इस लत ने अपस्ट्रीम बिंदुओं पर Wnt सिग्नलिंग को अवरुद्ध करने वाली दवाओं के विकास का द्वार खोल दिया। शुरुआती नैदानिक परीक्षणों में PORCN नामक प्रोटीन के अवरोधकों का मूल्यांकन किया गया, जो Wnt लिगैंड बायोजेनेसिस में शामिल है। जबकि कुछ रोगियों ने टिकाऊ प्रतिक्रियाओं का अनुभव किया, दूसरों ने देखा कि उनके ट्यूमर बढ़ते रहे, जो आंतरिक प्रतिरोध का संकेत था।
PORCN Wnt पामिटोलेशन की मध्यस्थता करता है जो Wnt स्राव के लिए आवश्यक है। सेल सतह रिसेप्टर्स के साथ स्रावित Wnt लिगैंड्स की संलग्नता GSK3 निष्क्रियता की ओर ले जाती है और GSK3 सब्सट्रेट β-catenin और MYC को स्थिर करती है। Wnt रिसेप्टर्स की सतह बहुतायत को RSPO/RNF43/ZNRF3 यूबिक्विटिनेशन सिस्टम द्वारा नियंत्रित किया जाता है। RNF43 की कार्यक्षमता में कमी और RSPO2/3 ओवरएक्सप्रेशन कैंसर Wnt के आदी होते हैं और PORCN अवरोधकों के प्रति संवेदनशील होते हैं। यह चित्र BioRender.com के साथ बनाया गया था।
सुराग की तलाश में, वैज्ञानिकों ने इन विवो स्क्रीन का प्रदर्शन किया, जिसमें पाया गया कि FBXW7 नामक ट्यूमर सप्रेसर जीन PORCN अवरोधकों के प्रति प्रतिरोधी सेल मॉडल में बाधित था। FBXW7 यूबिक्विटिन टैगिंग सिस्टम के माध्यम से विशेष कैंसर-ड्राइविंग प्रोटीन को खत्म करने में मदद करता है। इस गुणवत्ता नियंत्रण फ़ंक्शन के नुकसान ने दो अपराधी ऑन्कोप्रोटीन - साइक्लिन ई और एमवाईसी - शॉर्ट-सर्किटिंग ड्रग प्रभावों को स्थिर कर दिया।
इससे भी अधिक उल्लेखनीय बात यह है कि FBXW7 की कमी के कारण Wnt-आदी ट्यूमर ने Wnt रिसेप्टर्स के डाउनस्ट्रीम β-कैटेनिन प्रोटीन पर अपनी निर्भरता बदल ली। इससे पता चलता है कि कैंसर कोशिकाएं लक्षित उपचारों से बचने के लिए वैकल्पिक वृद्धि-प्रचार प्रक्रियाएँ विकसित करती हैं, एक चिंताजनक घटना जिसे ऑन्कोजेनिक "पाथवे प्लास्टिसिटी" के रूप में जाना जाता है।
आगे के प्रयोगों ने साइक्लिन-आश्रित किनेज एंजाइमों को बाधित करने वाले बहु-लक्ष्यीय यौगिकों का प्रदर्शन किया, जो कोशिका चक्र और जीन अभिव्यक्ति को नियंत्रित करते हैं, प्रभावी रूप से FBXW7-कमी वाले मॉडल का इलाज करते हैं जो अब अपस्ट्रीम Wnt अवरोध के प्रति उत्तरदायी नहीं हैं। उत्परिवर्तन प्रोफाइल का आकलन करने से ऐसे संयोजन रणनीतियों से लाभ उठाने वाले रोगियों की पहचान करने में मदद मिल सकती है।
कुल मिलाकर, निष्कर्ष इस बारे में नई यांत्रिक अंतर्दृष्टि प्रदान करते हैं कि क्यों कुछ आनुवंशिक रूप से परिभाषित कैंसर तर्कसंगत रूप से डिज़ाइन किए गए मार्ग अवरोधकों के प्रति दीर्घकालिक प्रतिक्रिया करने में विफल रहते हैं। उजागर किए गए प्रतिरोध तंत्रों की पहचान करना और उनका समाधान करना नए लक्षित उपचारों द्वारा प्रदान की गई सटीकता का लाभ उठाने के लिए महत्वपूर्ण होगा।
संदर्भ
- झेंग झोंग, डेविड एम. विरशप। ट्यूमर सप्रेसर FBXW7 में आवर्ती उत्परिवर्तन कैंसर में Wnt/β-catenin की लत को बायपास करते हैं । साइंस एडवांस , 2024; 10 (14) DOI: 10.1126/sciadv.adk1031
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