揭示新型癌症疗法的抗药性机制
"预测耐药性对于精准肿瘤学至关重要。这项工作揭示了癌症如何逃避对 Wnt 信号的依赖，为进一步发展奠定了坚实的基础"。
杜克大学-新加坡国立大学医学院癌症与干细胞生物学项目，新加坡，169857。
新加坡的一个科学家小组揭示了一些肿瘤可能对一类新兴靶向药物产生耐药性的一个重要原因。他们的研究聚焦于一种名为 Wnt 的细胞信号网络，这种网络在许多癌症类型中被异常激活。
在健康组织的发育过程中，Wnt 在干细胞维持和细胞生长方面发挥着作用。然而，基因改变可导致其信号传导失调，从而推动癌症的发生和发展。近年来，研究人员发现RNF43等基因的某些突变会导致对Wnt通路持续活性的依赖--这种现象被称为癌基因 "上瘾"。
这种成瘾为开发阻断上游 Wnt 信号的药物打开了大门。早期的临床试验评估了一种名为 PORCN 的蛋白质的抑制剂，这种蛋白质参与了 Wnt 配体的生物生成。虽然一些患者获得了持久的疗效，但另一些患者的肿瘤却在继续生长，这表明存在内在抗药性。
PORCN 介导的 Wnt 棕榈极化对 Wnt 分泌至关重要。分泌的 Wnt 配体与细胞表面受体接触会导致 GSK3 失活，并稳定 GSK3 底物 β-catenin 和 MYC。Wnt 受体的表面丰度受 RSPO/RNF43/ZNRF3 泛素化系统调控。RNF43 功能缺失和 RSPO2/3 过表达的癌症会对 Wnt 上瘾，并对 PORCN 抑制剂敏感。本图由 BioRender.com 制作。
为了寻找线索，科学家们进行了一次体内筛选，发现在对PORCN抑制剂产生抗药性的细胞模型中，一种名为FBXW7的肿瘤抑制基因被破坏了。FBXW7通过泛素标记系统帮助消除特定的致癌蛋白。这种质量控制功能的缺失稳定了两种罪魁祸首的癌蛋白--细胞周期蛋白 E 和 MYC--使药物效应短路。
更值得注意的是，FBXW7 的缺失导致 Wnt 上瘾的肿瘤不再依赖 Wnt 受体下游的β-catenin 蛋白。这表明癌细胞发展出了替代的生长促进过程，以逃避靶向治疗，这种令人担忧的现象被称为致癌 "通路可塑性"。
进一步的实验表明，抑制细胞周期蛋白依赖性激酶的多靶点化合物能有效治疗对上游Wnt阻断不再有反应的FBXW7缺陷模型。评估基因突变谱可能有助于确定可能从此类组合策略中获益的患者。
总之，这些发现提供了新的机理见解，让我们了解为什么一些基因定义的癌症无法对合理设计的通路抑制剂产生长期反应。发现并解决类似的耐药机制将是利用新靶向疗法精准治疗的关键。
参考文献
- 郑忠、戴维-M-维尔舒普。肿瘤抑制因子FBXW7的复发性突变绕过了癌症中的Wnt/β-catenin成瘾。科学进展》，2024；10（14） DOI:10.1126/sciadv.adk1031
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