Desentrañar los mecanismos de resistencia a las nuevas terapias contra el cáncer

Un equipo de científicos de Singapur ha arrojado luz sobre una importante razón por la que algunos tumores pueden resultar refractarios a una clase de fármacos dirigidos emergentes. Su investigación se centró en una red de señalización celular denominada Wnt que se activa de forma aberrante en numerosos tipos de cáncer.

Wnt desempeña un papel en el mantenimiento de las células madre y el crecimiento celular durante el desarrollo de tejidos sanos. Sin embargo, las alteraciones genéticas pueden hacer que su señalización desregulada impulse el inicio y la progresión del cáncer. En los últimos años, los investigadores han identificado ciertas mutaciones en genes como el RNF43 que provocan una dependencia de la actividad continuada de la vía Wnt, un fenómeno conocido como "adicción" a los oncogenes.

Esta adicción abrió la puerta al desarrollo de fármacos que bloquean la señalización Wnt en puntos anteriores. Los primeros ensayos clínicos evaluaron inhibidores de una proteína llamada PORCN, que interviene en la biogénesis de ligandos Wnt. Mientras que algunos pacientes experimentaron respuestas duraderas, otros vieron cómo sus tumores seguían creciendo, lo que sugiere una resistencia intrínseca.

Zheng Zhong, David M. Virshup

PORCN media la palmitoleación Wnt que es esencial para la secreción Wnt. La unión de los ligandos Wnt secretados con los receptores de la superficie celular conduce a la inactivación de GSK3 y estabiliza los sustratos de GSK3 β-catenina y MYC. La abundancia superficial de receptores Wnt está regulada por un sistema de ubiquitinación RSPO/RNF43/ZNRF3. Los cánceres con pérdida de función de RNF43 y sobreexpresión de RSPO2/3 son adictos a Wnt y sensibles a los inhibidores de PORCN. Esta figura fue creada con BioRender.com.

En busca de pistas, los científicos realizaron un cribado in vivo y descubrieron que un gen supresor de tumores llamado FBXW7 estaba alterado en modelos celulares resistentes a los inhibidores de PORCN. El FBXW7 ayuda a eliminar determinadas proteínas cancerígenas mediante el sistema de etiquetado con ubiquitina. La pérdida de esta función de control de calidad estabilizó dos oncoproteínas culpables -ciclina E y MYC-, cortocircuitando los efectos de los fármacos.

Más notable aún, la pérdida de FBXW7 hizo que los tumores adictos a Wnt cambiaran su dependencia de la proteína β-catenina aguas abajo de los receptores Wnt. Esto sugiere que las células cancerosas desarrollan procesos alternativos que promueven el crecimiento para evadir los tratamientos dirigidos, un fenómeno preocupante conocido como "plasticidad de la vía" oncogénica.

Otros experimentos demostraron que los compuestos multiobjetivo que inhiben las enzimas cinasas dependientes de ciclinas, que regulan el ciclo celular y la expresión génica, tratan eficazmente los modelos deficientes en FBXW7 que ya no responden al bloqueo de Wnt. La evaluación de los perfiles de mutación puede ayudar a identificar a los pacientes susceptibles de beneficiarse de tales estrategias combinadas.

En conjunto, los hallazgos aportan nuevos conocimientos sobre los mecanismos que explican por qué algunos tipos de cáncer genéticamente definidos no responden a largo plazo a inhibidores de vías diseñados racionalmente. Identificar y abordar mecanismos de resistencia como los descubiertos será fundamental para aprovechar la precisión que ofrecen las nuevas terapias dirigidas.

Referencia(s)

1. Zheng Zhong, David M. Virshup. Recurrent mutations in tumor suppressor FBXW7 bypass Wnt/β-catenin addiction in cancer. Science Advances, 2024; 10 (14) DOI: 10.1126/sciadv.adk1031

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